FOLFIRI Alternatywa z FOLFOX w nieleczonym gruczolakoraku żołądka i przełyku z przerzutami (LOGIC)

Obecna wiedza i uzasadnienie Nowotwory żołądka i przełyku (GE) są wysoce agresywną chorobą i są jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z nowotworami na świecie. Pomimo ulepszeń technik chirurgicznych i radioterapii oraz dostępności nowszych leków, rokowanie w nawrotach nowotworów GE pozostaje bardzo złe (1-4). Nowotwory GE należą do nowotworów narządów miąższowych o wysokiej śmiertelności. Chociaż 5600 (2,8%) z szacowanych 196 900 nowo zdiagnozowanych nowotworów w Kanadzie w 2015 roku było rakiem genetycznie zmodyfikowanym, 4100 (5,2%) z 78 000 zgonów związanych z rakiem było spowodowanych rakiem genetycznie modyfikowanym (3). Potrzeba nowych strategii w celu ulepszenia obecnej terapii jest zatem niezbędna w leczeniu raka genetycznie modyfikowanego.

W wielu badaniach klinicznych połączono leczenie przerzutowego raka żołądka i przełyku, a większość pacjentów z rakiem żołądka, przełyku lub GE jest leczona równoległymi schematami chemioterapii. Celem leczenia pacjentów z rakiem GE z przerzutami jest opanowanie choroby, utrzymanie lub poprawa jakości życia oraz wydłużenie przeżycia. W metaanalizie trzech badań porównujących chemioterapię z najlepszym leczeniem podtrzymującym stwierdzono istotną korzyść w zakresie przeżycia całkowitego na korzyść chemioterapii (współczynnik ryzyka [HR] 0,37; 95% CI 0,24-0,55) (5). Dlatego chemioterapię należy rozważyć u pacjentów w odpowiednim stanie ogólnym.

Ogólnie chemioterapia skojarzona wiązała się z wyższym odsetkiem odpowiedzi i lepszym czasem przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowitym przeżyciem (OS) w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową. Dla większości pacjentów z rakiem GE skojarzona chemioterapia stanowi standard leczenia.

ECF (epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl) pozostaje jednym ze schematów referencyjnych w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowych raków GE. Jednak gdy zarówno oksaliplatyna (O), jak i kapecytabina (X) zostaną zastąpione odpowiednio cisplatyną (C) i 5FU (F) w schemacie ECF (EOX, EOF, ECX), wyniki są co najmniej tak dobre, jak w przypadku ECF (6 ). FOLFOX został również porównany z ECF z porównywalnymi wynikami. W międzygrupowym badaniu fazy 2 oceniano ECF, irynotekan i cisplatynę (IC) lub FOLFOX w skojarzeniu z cetuksymabem i stwierdzono, że wskaźniki odpowiedzi, PFS i mediana OS były porównywalne w grupach ECF i FOLFOX. Schemat oparty na FOLFOX wymagał mniej modyfikacji leczenia w porównaniu z innymi schematami (7).

Schematy oparte na irynotekanie również okazały się lepsze niż cisplatyna/5FU pod względem odsetka odpowiedzi i przeżycia mieszczącego się w przedziale 10-12 miesięcy (8,9). W randomizowanym badaniu III fazy oceniono 416 pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (EGJ), których przydzielono do FOLFIRI lub ECX (10). Nie było istotnych różnic w medianie PFS, OS ani odsetkach odpowiedzi między tymi dwoma schematami. Czas do niepowodzenia leczenia na korzyść FOLFIRI (5,1 vs 4,2 miesiąca). Ponadto FOLFIRI był ogólnie lepiej tolerowany (wskaźnik toksyczności stopnia 3. lub 4. 69 w porównaniu z 84% w przypadku ECX). Chociaż schematy oparte na docetakselu, takie jak DCF, wykazały znaczną poprawę odpowiedzi, PFS i OS w porównaniu z cisplatyną/5-FU, jest to schemat bardziej toksyczny z wyższym odsetkiem toksyczności stopnia 3. lub 4. i nie jest powszechnie stosowany w Kanadzie ( 11-13).

Pomimo dużej liczby badań z randomizacją nie ma powszechnie akceptowanego, standardowego schematu chemioterapii pierwszego rzutu w zaawansowanym HER2-ujemnym raku GE. Metaanaliza badań chemioterapii pierwszego rzutu w przerzutowych nowotworach GE z udziałem 10 249 pacjentów w 50 badaniach obejmujących 17 różnych schematów chemioterapii z 37 bezpośrednimi porównaniami wykazała, że ​​tryplety zawierające antracyklinę, takie jak ECF lub EOX, oraz tryplet DCF zawierający docetaksel były bardziej toksyczne, ale nie lepsze niż dublety fluoropirymidynowe w odniesieniu do PFS lub OS (14). Chociaż dublety zawierające fluoropirymidynę bez cisplatyny, dublety fluoropirymidyna-cisplatyna i wszystkie schematy trypletowe wykazały znaczną poprawę całkowitego przeżycia w porównaniu z samą fluoropirymidyną, dublet fluoropirymidyna-noncisplatyna zawierający oksaliplatynę (FOx) lub irynotekan (FI) znacznie poprawił OS w porównaniu z fluoropirymidyną plus dublet cisplatyny (dla FI, HR dla zgonu wyniósł 0,85, 95% CI 0,71-0,99; dla FOx HR wyniósł 0,83, 95% CI 0,71-0,98). Dublet cisplatyna/fluoropirymidyna był również związany z większą toksycznością stopnia 3 lub 4. Ponadto metaanaliza danych indywidualnych pacjentów z grupy GASTRIC obejmująca 4245 pacjentów z 55 kwalifikujących się badań wykazała, że ​​epirubicyna w połączeniu z fluoropirymidyną i platyną nie odgrywa żadnej roli (15).

W związku z tym, w oparciu o profile skuteczności i toksyczności, leki dublety fluoropirymidyny FOLFOX lub FOLFIRI są preferowaną terapią pierwszego rzutu w porównaniu z dubletami cisplatyny, trypletami antracyklin i DCF. Znaczna liczba pacjentów, u których doszło do progresji choroby po chemioterapii pierwszego rzutu, może nie zostać poddana dalszej aktywnej terapii, głównie z powodu pogorszenia stanu sprawności lub działań niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami. Chociaż kombinacje 5-FU z irynotekanem i oksaliplatyną (FOLFOXIRI) są aktywnym schematem leczenia raka jelita grubego i trzustki, wiąże się to z większym odsetkiem działań niepożądanych. Ponadto ten schemat jest obecnie podawany w dwóch głównych ośrodkach leczenia w Saskatchewan, wymagających częstych podróży na duże odległości.

Badanie LOGIC ma na celu ocenę skuteczności i toksyczności nowego schematu składającego się z co dwa tygodnie FOLFOX przez dwa cykle naprzemiennie z FOLFIRI przez dwa cykle (FOLFOX-FOLFIRI) jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z wcześniej nieleczonymi przerzutowymi nowotworami GE. Ten nowy schemat narazi pacjentów na działanie trzech substancji czynnych w ramach pierwszego rzutu bez toksyczności, która jest typowo związana z podawaniem wszystkich trzech leków razem. Ponadto, ponieważ oksaliplatyna jest związana ze znaczną neuropatią, zmniejszenie ekspozycji na ten lek w naprzemiennym schemacie może skutkować mniejszą skumulowaną neurotoksycznością i częstszym stosowaniem leczenia drugiego rzutu.

Pytania badawcze i hipotezy

• Czy nowy schemat leczenia składający się z co dwa tygodnie FOLFOX naprzemiennie z FOLFIRI jako terapii pierwszego rzutu u pacjentów z wcześniej nieleczonymi przerzutowymi nowotworami GE jest równie skuteczny i mniej toksyczny w porównaniu z innymi dostępnymi schematami dwu- i trzylekowymi?
• Czy wczesna odpowiedź na tomografię emisyjną z fluorodeoksyglukozą-pozytronem (FDG-PET) i inne biomarkery korelują z lepszym PFS i OS u pacjentów z przerzutowym rakiem GE leczonych FOLFOX na przemian z FOLFIRI?
• Jaki jest odsetek terapii drugiego rzutu u chorych na raka GE z przerzutami, którzy otrzymywali FOLFOX pierwszego rzutu na przemian z FOLFIRI?
• Stawiamy hipotezę, że ten nowy schemat FOLFOX-FOLFIRI jest mniej toksyczny, ale co najmniej tak samo skuteczny, jak inne schematy dwu- i trzylekowe dostępne w raku GE z przerzutami i że wczesna odpowiedź FDG-PET wiąże się z lepszym wskaźnikiem PFS. Stawiamy również hipotezę, że ten nowy schemat wiąże się z niskim odsetkiem pogorszenia jakości życia po 3 i 6 miesiącach.

Cele

3.1 Główne cele

• Ocena przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z przerzutowym rakiem GE leczonych FOLFOX-FOLFIRI.
• Określenie korelacji między różnymi biomarkerami klinicznymi i patologicznymi, w tym wczesną odpowiedzią na skan FDG-PET i przeżyciem wolnym od progresji choroby oraz QOL pacjentów leczonych FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Cele drugorzędne

• Ocena jakości życia pacjentów leczonych FOLFOXem naprzemiennie z FOLFIRI.
• Aby określić odsetek odpowiedzi, czas do niepowodzenia leczenia i całkowity czas przeżycia pacjentów leczonych FOLFOX na przemian z FOLFIRI.
• Ocena toksyczności leczenia, w tym wskaźnika neurotoksyczności przy stosowaniu FOLFOX naprzemiennie z FOLFIRI.

Kryteria kwalifikowalności 4.1 Kryteria włączenia

• Dorośli pacjenci (≥18 lat) z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem HER2-ujemnym lub słabo zróżnicowanym rakiem przełyku, guzami połączenia GE i rakiem żołądka.
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba przerzutowa.
• Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-2 i oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy.
• Brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby.
• Prawidłowe funkcjonowanie szpiku kostnego, wątroby i nerek. 4.2 Kryteria wykluczenia
• Karmienie piersią lub ciąża.
• Aktywny drugi pierwotny rak, z wyjątkiem raka in situ lub nieczerniakowego raka skóry.
• Przerzuty do mózgu lub leptomeningeal carcinomatosis.
• Ciężkie lub niewyrównane współistniejące schorzenia, w tym neuropatia obwodowa.

Metody

5.1 Projekt badania

• Badanie LOGIC to jednoramienne badanie fazy 2. 5.2 Wielkość próby
• W oparciu o wskaźniki odpowiedzi 40-50% z chemioterapią skojarzoną w badaniach z randomizacją, aby osiągnąć moc 80%, wymagana próba w tym badaniu jednoramiennym to N=36 z 5% poziomem istotności i testem dwustronnym. Przy tej mocy będziemy w stanie przeprowadzić odpowiednie analizy i miarodajne porównanie skuteczności i toksyczności.

5.3 Harmonogram rekrutacji

• Każdego roku w Saskatchewan diagnozuje się raka żołądka, przełyku i żołądka u około 100 pacjentów. Niestety, większość pacjentów albo ma zaawansowaną chorobę w momencie rozpoznania, albo rozwija się nawrót raka po leczeniu leczniczym. Na tej podstawie oszacowaliśmy, że każdego miesiąca będziemy w stanie zrekrutować od 2 do 3 pacjentów w dwóch głównych ośrodkach onkologicznych (Saskatoon Cancer Center i Allan Blair Cancer Center) w Saskatchewan, a rekrutacja zakończy się w ciągu 18-24 miesięcy.

5.4 Analiza

• Wskaźniki odpowiedzi i wskaźniki stabilnej choroby zostaną podsumowane jako wartości procentowe i ich 95% przedział ufności. Krzywe przeżycia zostaną przeanalizowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera, a różnice między grupami zostaną przeanalizowane przy użyciu testu log-rank. Skuteczność i toksyczność tego nowego reżimu zostaną porównane z historyczną kontrolą z opublikowanej literatury. Korelacja będzie istotna na poziomie 0,05 (dwustronna). Zostaną przeprowadzone analizy jednoczynnikowe w celu oceny różnych czynników klinicznych i patologicznych pod kątem ich korelacji z rokowaniem, a jeśli to możliwe, zostanie przeprowadzona analiza wieloczynnikowa. Liniowe modele mieszane zostaną wykorzystane do oceny zmian w czasie dla ogólnej QOL i poszczególnych elementów QOL.

Schemat chemioterapii

6.1 FOLFOX Czas dawkowania leku Oksaliplatyna 85 mg/m2 Dzień 1. Leukoworyna 400 mg/m2. Dzień 1. Fluorouracyl 400 mg/m2. Dzień 1. Fluorouracyl 2400 mg/m2. Infuzja 48 godz.

• dla pacjentów z ECOG P 6.2 FOLFIRI Lek Dawkowanie Czas Irynotykan 180 mg/m2 Dzień 1 Leukoworyna 400 mg/m2 Dzień 1 Fluorouracyl 400 mg/m2 Dzień 1 Fluorouracyl 2400 mg/m2 48-godzinny wlew
• dla pacjentów z ECOG P

Ocena, interwencje i wizyty kontrolne 7.1 Ocena wyjściowa

• Ocena pacjenta przed leczeniem obejmuje pełny wywiad kliniczny i badanie fizykalne, pełną morfologię krwi, testy czynnościowe nerek i wątroby (bilirubina, AST, fosfataza zasadowa), albuminy, elektrolity, magnez, wapń, pomiary poziomu rakowo-płodowego (CEA) w surowicy oraz tomografię komputerową klatki piersiowej, brzucha i miednicy (badanie wyjściowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 4 cykle).
• Odpowiedzi zostaną ocenione za pomocą standardowych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) za pomocą tomografii komputerowej i zostaną uzupełnione skanem FDG-PET/CT.

7.2 Wizyty kontrolne

• Pacjenci będą obserwowani przed drugim cyklem FOLFOX i FOLFIRI oraz przed każdym innym wlewem z wywiadem lekarskim, badaniem, CBC i rozmazem, płytkami krwi, kreatyniną, LFT (bilirubina, AST, fosfataza zasadowa), elektrolitami, albuminami i ciśnieniem krwi pomiar.

7.3 Modyfikacja dawki

• Toksyczność zostanie oceniona zgodnie z normą National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria, wersja 4.
• Konkretne redukcje leków i zarządzanie neurotoksycznością zostaną przeprowadzone zgodnie z opublikowanymi zaleceniami dla FOLFOX i FOLFIRI według uznania leczącego onkologa.

7.4 Ocena odpowiedzi

• Odpowiedzi zostaną ocenione za pomocą standardowych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) za pomocą tomografii komputerowej i zostaną uzupełnione skanem FDG-PET/CT.

7.5 Czas trwania leczenia Planuje się maksymalnie 12 cykli, ale leczenie może być kontynuowane poza protokołem u pacjentów bez progresji choroby w przypadku korzyści klinicznej. Chemioterapia drugiego rzutu zostanie pozostawiona uznaniu lekarza prowadzącego.

Jakość życia

• Jakość życia (QOL) koncentruje się na konstrukcie pacjenta. Zdrowie fizyczne, stan funkcjonalny, domena seksualna i psychospołeczna są uważane za kluczowe elementy pomiaru QOL. Kwestionariusz Jakości Życia Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Raka (EORTC) Core 30 (QLQ-C30) wraz z modułem EORTC Esophago-Gastric Cancer (QLQ-OG25).
• EORTC QLQ-C30 jest szeroko stosowanym narzędziem do pomiaru ogólnej jakości życia w chorobach nowotworowych. Składa się z 30 pozycji, a odpowiedzi pacjentów są przekształcane w celu uzyskania wyników od 0 do 100 w pięciu skalach czynnościowych, dziewięciu skalach objawów i skali reprezentującej globalną jakość życia. Wyższe wyniki w skali funkcjonalnej wskazują na lepszą QOL, podczas gdy wyższe wyniki w skali objawów/punktach wskazują na wyższy poziom objawów.
• QLQ-OG25 ma sześć skal, dysfagię, ograniczenia jedzenia, refluks, odynofagię, ból i niepokój. QLQ-OG25 jest zalecany jako uzupełnienie EORTC QLQ-C30 podczas oceny HRQL u pacjentów z rakiem przełyku, łącznika lub żołądka (16). Dostępna jest angielska i francuska wersja kwestionariusza. QOL będzie mierzona na początku badania, a następnie co cztery tygodnie, aż do progresji choroby.

Nauka korelacyjna

• Pozytronowa tomografia emisyjna jest powszechnie stosowana jako uzupełnienie obrazowania anatomicznego w leczeniu raka (17). Skan CT-PET pozwala uzyskać obrazy przedstawiające zarówno właściwości anatomiczne, jak i metaboliczne. PET/CT okazał się skutecznym narzędziem do oceny diagnostycznej i terapeutycznej wielu rodzajów nowotworów, w tym nowotworów GE. Dowody sugerują, że FDG-PET/CT wydaje się być skutecznym nieinwazyjnym narzędziem do oceny odpowiedzi w raku GE (18,19). Wczesna odpowiedź FDG-PET będzie skorelowana z PFS i QOL.
• Ponadto oceniona zostanie korelacja między wynikami a różnymi biomarkerami, takimi jak stopień zaawansowania nowotworu, stosunek limfocytów do neutrofilów, kadheryna E, receptor czynnika wzrostu fibroblastów, TP53 i niestabilność mikrosatelitarna. Zostanie przeprowadzona analiza immunohistochemiczna próbek guza zatopionych w parafinie przy użyciu przeciwciał przeciwko kilku biomarkerom, w tym P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-kadherynie, receptorowi czynnika wzrostu fibroblastów i Ki-67. Ponadto wykorzystamy bazę danych proteomu osocza (//www.plasmaproteomedatabase.org) do identyfikacji nowych biomarkerów. Celem tych analiz jest identyfikacja różnicowo eksprymowanych genów specyficznych dla nowotworu, które kodują proteom osocza.
• Wybierzemy markery nowotworowe na podstawie ich gradientu zróżnicowanej ekspresji i zbadamy co najmniej cztery markery za pomocą testów ELISA w próbkach osocza pacjentów (w 0 i 2 miesiącu leczenia), aby ocenić ich wartość predykcyjną i prognostyczną.

Znaczenie

• Opierając się na pośrednich dowodach, że trójki zawierające antracykliny, takie jak ECF lub EOX, lub trójki zawierające docetaksel, takie jak DCF, są bardziej toksyczne, ale nie lepsze niż dublety fluoropirymidyny, takie jak FOLFOX lub FOLFIRI, niniejsze badanie ma na celu opracowanie skutecznej nowej, ale potencjalnie mniej toksycznej schemat postępowania w przerzutowych nowotworach GE, dający możliwość dłuższej kontroli choroby w wyniku 100% ekspozycji na dwa aktywne dublety w leczeniu pierwszego rzutu i poprawy odsetka ratującej terapii drugiego rzutu.
• Co więcej, badanie to oceni wczesną odpowiedź FDG-PET/CT i różne inne zmienne kliniczne i patologiczne oraz ich korelację z PFS i QOL przy użyciu tego nowego schematu, a ostatecznym celem będzie poprawa opieki nad tym wysoce śmiertelnym nowotworem. Wyniki zostaną wykorzystane w przyszłej współpracy i rozwoju późnej fazy badania na poziomie krajowym.

Tłumaczenie wiedzy

• Wyniki badań zostaną zaprezentowane pracownikom służby zdrowia, pacjentom i ich rodzinom oraz decydentom za pomocą różnych platform. Wyniki zostaną udostępnione komitetowi P&T i członkom PFAC. Wynik zostanie przedstawiony grupom zajmującym się rakiem przewodu pokarmowego w zachodniej Kanadzie. Wyniki zostaną opublikowane w recenzowanych czasopismach naukowych i zostaną zaprezentowane na konferencjach międzynarodowych, krajowych i lokalnych.