FOLFIRI veksler med FOLFOX ved ubehandlet metastatisk gastrisk og esophagealt adenokarcinom (LOGIC)

Aktuel viden og begrundelse Gastro-esophageal (GE) cancer er en meget aggressiv sygdom og er en af ​​de vigtigste årsager til kræftrelateret død i verden. På trods af forbedringer i kirurgiske og strålingsteknikker og tilgængeligheden af ​​nyere midler, er prognosen for tilbagevendende GE-cancer stadig meget dårlig (1-4). GE-kræftformer omfatter en af ​​de faste organkræftformer med høj dødelighed. Selvom 5.600 (2,8 %) af de anslåede 196.900 nydiagnosticerede kræftformer i Canada i 2015 var GE-kræft, var 4.100 (5,2 %) af de 78.000 kræftrelaterede dødsfald fra GE-cancer (3). Behovet for nye strategier til at forbedre den nuværende behandling er derfor afgørende i behandlingen af ​​GE-kræft.

I mange kliniske forsøg er behandlingen af ​​metastaserende mave- og spiserørskræft smeltet sammen, og størstedelen af ​​patienter med mave-, spiserørs- eller GE-cancer behandles med et parallelt kemoterapeutisk regime. Målet med behandling af patienter med metastatisk GE-kræft er at kontrollere sygdommen, at opretholde eller forbedre livskvaliteten og at forlænge overlevelsen. I en meta-analyse af tre forsøg, der sammenlignede kemoterapi versus bedste understøttende behandling, var der en signifikant fordel i den samlede overlevelse til fordel for kemoterapi (hazard ratio [HR] 0,37; 95 % CI 0,24 -0,55) (5). Derfor bør kemoterapi overvejes til patienter med passende præstationsstatus.

Generelt er kombinationskemoterapi blevet forbundet med højere responsrater og bedre progressionsfri overlevelse (PFS) og overordnet overlevelse (OS) sammenlignet med enkeltstofkemoterapi. For de fleste patienter med GE-kræft er kombinationskemoterapi standarden for behandling.

ECF (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil) er fortsat et af referenceregimerne til førstelinjebehandlingen af ​​metastaserende GE-cancer. Men når både oxaliplatin (O) og capecitabin (X) erstattes af henholdsvis cisplatin (C) og 5FU (F) i ECF-kuren (EOX, EOF, ECX), er resultaterne mindst lige så gode som med ECF (6) ). FOLFOX er også blevet sammenlignet med ECF med sammenlignelige resultater. Et fase 2-intergruppeforsøg evaluerede ECF, irinotecan og cisplatin (IC) eller FOLFOX i kombination med cetuximab og konkluderede, at responsrater, PFS og median OS var sammenlignelige i ECF- og FOLFOX-grupperne. FOLFOX-baseret regime krævede færre behandlingsmodifikationer sammenlignet med andre regimer (7).

Irinotecan-baserede regimer syntes også at være overlegne i forhold til cisplatin/5FU i responsrater og overlevelse i intervallet 10-12 måneder (8,9). Et randomiseret fase 3-forsøg evaluerede 416 patienter med avanceret gastrisk eller esophagogastric junction (EGJ) adenocarcinom, som blev tildelt enten FOLFIRI eller ECX (10). Der var ingen signifikante forskelle i median PFS, OS eller responsrater mellem de to regimer. Tid til behandlingssvigt favoriserede FOLFIRI (5,1 versus 4,2 måneder). Ydermere var FOLFIRI generelt bedre tolereret (rate af grad 3 eller 4 toksicitet 69 versus 84 % med ECX). Selvom docetaxelbaserede regimer såsom DCF har vist signifikant forbedring i respons, PFS og OS sammenlignet med cisplatin/5-FU, er det et mere toksisk regime med en højere grad af grad 3 eller 4 toksicitet og er ikke almindeligt anvendt i Canada ( 11-13).

På trods af et stort antal randomiserede forsøg er der ingen globalt accepteret, standard første-linje kemoterapibehandling ved fremskreden HER2 negativ GE-kræft. En meta-analyse af første-line kemoterapi-forsøg for metastaserende GE-cancer, der involverede 10.249 patienter i 50 forsøg, der inkorporerede 17 forskellige kemoterapi-regimer med 37 direkte sammenligninger, viste, at antracyklin-holdige tripletter såsom ECF eller EOX og docetaxel-indeholdende triplet DCF toksisk, men ikke overlegen i forhold til fluoropyrimidin dubletter med hensyn til PFS eller OS (14). Selvom fluoropyrimidin-non-cisplatin-holdige dubletter, fluoropyrimidin-cisplatin-dubletter og alle triplet-regimer viste signifikante forbedringer i den samlede overlevelse sammenlignet med fluoropyrimidin alene, forbedrede en fluoropyrimidin-noncisplatin-dublet, der indeholdt oxaliplatin (FOx) eller OSrimirinopyd, signifikant sammenlignet med arimidinyte-fluoropy cisplatin dublet (for FI var HR for død 0,85, 95 % CI 0,71-0,99; for FOx var HR 0,83, 95 % CI 0,71-0,98). Cisplatin/fluoropyrimidin-dubletten var også forbundet med mere grad 3 eller 4 toksicitet. Endvidere konkluderede en individuel patientdata-metaanalyse af GASTRIC-gruppen, der involverede 4245 patienter af 55 kvalificerede forsøg, at epirubicin ikke spillede nogen rolle i kombination med et fluoropyrimidin og et platinmiddel (15).

Baseret på effektivitets- og toksicitetsprofiler er fluoropyrimidin-dubletter FOLFOX eller FOLFIRI derfor den foretrukne førstelinjebehandling frem for cisplatin-dubletter, antracyklin-tripletter og DCF. Et betydeligt antal patienter, som har sygdomsprogression efter en førstelinje-kemoterapi, gennemgår muligvis ikke yderligere aktiv behandling, hovedsageligt på grund af forringelse af deres præstationsstatus eller bivirkninger relateret til tidligere behandlinger. Selvom kombinationerne af 5-FU med irinotecan og oxaliplatin (FOLFOXIRI) er et aktivt regime ved kolorektal- og bugspytkirtelkræft, er det blevet forbundet med en højere grad af bivirkninger. Desuden administreres denne kur i øjeblikket på de to store behandlingscentre i Saskatchewan, som kræver hyppige langdistancerejser.

LOGIC-studiet har til formål at evaluere effektiviteten og toksiciteten af ​​et nyt regime bestående af FOLFOX hver anden uge i to cyklusser alternerende med FOLFIRI i to cyklusser (FOLFOX-FOLFIRI) som førstelinjebehandling til patienter med tidligere ubehandlet metastaserende GE-cancer. Dette nye skema vil udsætte patienterne for tre aktive midler i førstelinje-indstillingen uden den toksicitet, der typisk er forbundet, når alle tre lægemidler gives sammen. Da oxaliplatin er forbundet med signifikant neuropati, kan en nedsættelse af eksponeringen af ​​dette lægemiddel i et skiftende skema desuden resultere i mindre kumulativ neurotoksicitet og en øget brug af andenlinjebehandling.

Forskningsspørgsmål og hypoteser

• Hvorvidt et nyt behandlingsregime bestående af FOLFOX hver anden uge, alternerende med FOLFIRI som en førstelinjebehandling til patienter med tidligere ubehandlede metastaserende GE-kræftformer, er lige så effektiv og mindre toksisk sammenlignet med de andre tilgængelige to- og tre-lægemiddelregimer?
• Hvorvidt en tidlig fluorodeoxyglucose-positron emissionstomografi (FDG-PET) scanningsrespons og andre biomarkører korrelerer med bedre PFS og OS hos patienter med metastatisk GE-cancer, som behandles med FOLFOX alternerende med FOLFIRI?
• Hvad er frekvensen af ​​andenlinjesbehandling hos patienter med metastatisk GE-cancer, som modtog førstelinjes FOLFOX alternerende med FOLFIRI?
• Vi antager, at dette nye regime FOLFOX-FOLFIRI er mindre giftigt, men mindst lige så effektivt som de andre to- og tre-lægemiddelregimer, der er tilgængelige ved metastatisk GE-kræft, og at et tidligt FDG-PET-respons er forbundet med en bedre PFS-rate. Vi antager også, at dette nye regime er forbundet med lavt fald i QOL efter 3 og 6 måneder.

Mål

3.1 Primære mål

• At evaluere progressionsfri overlevelse af patienter med metastatisk GE-cancer, som er behandlet med FOLFOX-FOLFIRI.
• At bestemme korrelation mellem forskellige kliniske og patologiske biomarkører, herunder et tidligt FDG-PET-scanningsrespons og progressionsfri overlevelse og QOL for patienter, der er behandlet med FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Sekundære mål

• At vurdere livskvaliteten for patienter, der behandles med FOLFOX skiftevis med FOLFIRI.
• For at bestemme responsraten, tid til behandlingssvigt og overordnet overlevelse for patienter, der behandles med FOLFOX skiftevis med FOLFIRI.
• For at evaluere behandlingstoksiciteter, herunder graden af ​​neurotoksicitet med FOLFOX alternerende med FOLFIRI.

Berettigelseskriterier 4.1 Inklusionskriterier

• Voksne patienter (≥18 år ældre) med histologisk dokumenteret HER2 negativt adenocarcinom eller dårligt differentieret carcinom i spiserøret, GE-junction tumorer og gastrisk cancer.
• Målbar eller vurderebar metastatisk sygdom.
• Præstationsstatus Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 0-2 og forventet levetid på mere end 3 måneder.
• Ingen tidligere kemoterapi for fremskreden sygdom.
• Tilstrækkelig funktion af knoglemarv, lever og nyrer. 4.2 Eksklusionskriterier
• Amning eller graviditet.
• Aktiv anden primær cancer undtagen in situ cancer eller ikke-melanom hudkræft.
• Cerebrale metastaser eller leptomeningeal carcinomatose.
• Alvorlige eller ukompenserede samtidige medicinske tilstande inklusive perifer neuropati.

Metoder

5.1 Studiedesign

• LOGIC-studiet er et enkeltarms fase 2-studie. 5.2 Prøvestørrelse
• Baseret på responsrater på 40-50 % med kombinationskemoterapi i de randomiserede forsøg, for at opnå 80 % effekt er den nødvendige prøve i denne enkeltarmsundersøgelse N=36 med 5 % signifikansniveau og tosidet test. Ved denne magt vil vi være i stand til at lave passende analyser og meningsfuld sammenligning af effektivitet og toksicitet.

5.3 Tidslinje for rekruttering

• Hvert år bliver cirka 100 patienter diagnosticeret med mave-, spiserørs- og gastro-esophageal cancer i Saskatchewan. Desværre har de fleste patienter enten fremskreden sygdom ved diagnosen eller udvikler tilbagevendende kræft efter helbredende behandling. Baseret på det estimerede vi, at vi hver måned vil være i stand til at rekruttere 2 til 3 patienter på de to store cancercentre (Saskatoon Cancer Center og Allan Blair Cancer Center) i Saskatchewan, og rekrutteringen vil være afsluttet om 18-24 måneder.

5.4 Analyse

• Responsrater og stabile sygdomsrater vil blive opsummeret i procenter og deres 95 % CI. Overlevelseskurver vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden, og forskelle mellem grupper vil blive analyseret ved hjælp af log-rank test. Effektiviteten og toksiciteten af ​​dette nye regime vil blive sammenlignet med den historiske kontrol fra den publicerede litteratur. Korrelation vil være signifikant på 0,05-niveauet (to-halet). Univariate analyser vil blive udført for at vurdere forskellige kliniske og patologiske faktorer for deres korrelation med prognose, og hvis det er muligt, vil en multivariat analyse blive udført. Lineære blandede modeller vil blive brugt til at vurdere ændringer over tid for overordnet QOL og for separate komponenter af QOL.

Kemoterapi regime

6.1 FOLFOX Lægemiddel Dosering Timing Oxaliplatin 85 mg/m2 Dag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m2 48 timers infusion

• til patienter med ECOG P 6.2 FOLFIRI Lægemiddel Dosering Timing Irinotican 180 mg/m2 Dag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m 48 timers infusion
• til patienter med ECOG P

Vurdering, interventioner og opfølgningsbesøg 7.1 Baseline Assessment

• Evaluering af forbehandlingspatienter omfatter en komplet klinisk anamnese og fysisk undersøgelse, fuld blodtælling, nyre- og leverfunktionstest (bilirubin, AST, alkalisk fosfatase), albumin, elektrolytter, magnesium, calcium, serum carcinoembryonale (CEA) niveaumålinger og CT-scanning af thorax, mave og bækken (en baseline scanning inden for 4 uger efter start af behandlingen og derefter med hver 4. cyklus).
• Svar vil blive evalueret med standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) ved hjælp af CT-scanninger og vil blive suppleret med en FDG-PET/CT-scanning.

7.2 Opfølgningsbesøg

• Patienterne vil blive set før den anden cyklus af FOLFOX og FOLFIRI og før hver anden infusion med anamnese, undersøgelse og CBC og differential, blodplader, kreatinin, LFT'er (bilirubin, AST, alkalisk fosfatase), elektrolytter, albumin og blodtryk måling.

7.3 Dosisændring

• Toksicitet vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.
• Specifikke lægemiddelreduktioner og håndtering af neurotoksicitet vil blive foretaget i overensstemmelse med offentliggjorte anbefalinger for FOLFOX og FOLFIRI efter den behandlende onkologs skøn.

7.4 Responsvurdering

• Responser vil blive evalueret med standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) ved hjælp af CT-scanninger og vil blive suppleret med en FDG-PET/CT-scanning.

7.5 Behandlingsvarighed Der er planlagt maksimalt 12 cyklusser, men behandlingen kan fortsættes uden for protokollen hos patienter uden sygdomsprogression i tilfælde af klinisk fordel. Andenlinje kemoterapi vil blive overladt til den behandlende læges skøn.

Livskvalitet

• Livskvalitet (QOL) fokuserer på patientens konstruktion. Fysisk sundhed, funktionel status, seksuelle og psykosociale domæner betragtes som nøgleelementer i QOL-måling. The European Organisation for Research and the Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) sammen med EORTC Esophago-Gastric Cancer Module (QLQ-OG25).
• EORTC QLQ-C30 er et meget brugt instrument til måling af generel kræftkvalitet. Den består af 30 emner, og patienternes svar transformeres til at producere 0-100 scores på fem funktionelle skalaer, ni symptomskalaer og en skala, der repræsenterer global livskvalitet. Højere funktionsskala-score indikerer bedre QOL, hvorimod højere symptomskala/emne-score indikerer højere niveau af symptomer.
• QLQ-OG25 har seks skalaer, dysfagi, spiserestriktioner, refluks, odynofagi, smerter og angst. QLQ-OG25 anbefales som supplement til EORTC QLQ-C30 ved vurdering af HRQL hos patienter med esophageal, junctional eller gastrisk cancer (16). Både engelske og franske versioner af spørgeskemaet er tilgængelige. QOL vil blive målt ved baseline og derefter hver fjerde uge indtil sygdomsprogression.

Korrelativ videnskab

• Positron-emissionstomografi bruges almindeligvis til at komplementere anatomisk billeddannelse i kræftbehandling (17). En CT-PET-scanning giver mulighed for billeder, der repræsenterer både anatomiske og metaboliske egenskaber. En PET/CT er dukket op som et effektivt værktøj til diagnostisk og terapeutisk evaluering i mange typer kræftformer, herunder GE-kræft. Beviser har antydet, at FDG-PET/CT synes at være et effektivt ikke-invasivt værktøj til responsvurdering ved GE-cancer (18,19). Tidlig FDG-PET-respons vil være korreleret med PFS og QOL.
• Derudover vil korrelationen mellem resultater og forskellige biomarkører såsom tumorgrad, lymfocyt- til neutrofilforhold, E-cadherin, fibroblast-vækstfaktorreceptor, TP53 og mikrosatellit-ustabilitet blive evalueret. Immunhistokemisk analyse af paraffinindlejrede tumorprøver ved hjælp af antistoffer mod adskillige biomarkører, herunder P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadherin, fibroblast vækstfaktor receptor og Ki-67 vil blive udført. Derudover vil vi bruge plasmaproteomdatabasen (http://www.plasmaproteomedatabase.org) til at identificere nye biomarkører. Formålet med disse analyser er at identificere differentielt udtrykte tumorspecifikke gener, der koder for plasmaproteomet.
• Vi vil udvælge tumormarkører baseret på deres gradient af differentiel ekspression og undersøge mindst fire markører ved hjælp af ELISA-assays i patientens plasmaprøver (ved 0 og 2 måneders behandling) for at vurdere deres prædiktive og prognostiske værdier.

Betydning

• Baseret på den indirekte evidens for, at antracyklinholdige tripletter såsom ECF eller EOX eller docetaxel-holdige tripletter såsom DCF er mere toksiske, men ikke overlegne i forhold til fluoropyrimidin dubletter såsom FOLFOX eller FOLFIRI, sigter denne undersøgelse på at udvikle en effektiv ny, men potentielt mindre toksisk regime i håndteringen af ​​metastaserende GE-cancer, der giver mulighed for længere sygdomskontrol som et resultat af 100 % eksponering for to aktive dubletter i en førstelinjebehandlingsindstilling og en forbedring i hastigheden af ​​redningsbehandling i anden linje.
• Ydermere vil denne undersøgelse evaluere et tidligt FDG-PET/CT-respons og forskellige andre kliniske og patologiske variabler og deres korrelation med PFS og QOL ved hjælp af dette nye regime med et ultimativt mål at forbedre behandlingen af ​​denne meget dødelige cancer. Resultaterne vil blive brugt til fremtidigt samarbejde og udvikling af et senfaseforsøg på nationalt plan.

Vidensoversættelse

• Forskningsresultaterne vil blive præsenteret for sundhedsprofessionelle, patienter og deres familie og beslutningstagere ved hjælp af forskellige platforme. Resultaterne vil blive delt med P&T-udvalget og PFAC-medlemmer. Resultatet vil blive præsenteret for de vestcanadiske gastrointestinale kræftgrupper. Resultaterne vil blive offentliggjort i de peer reviewede videnskabelige tidsskrifter og vil blive præsenteret på internationale, nationale og lokale konferencer.