FOLFIRI Alternatief met FOLFOX bij onbehandeld gemetastaseerd maag- en slokdarmcarcinoom (LOGIC)

Huidige kennis en grondgedachte Gastro-oesofageale (GE) kankers zijn een zeer agressieve ziekte en zijn een van de belangrijkste doodsoorzaken in de wereld. Ondanks verbeteringen in chirurgische en bestralingstechnieken en de beschikbaarheid van nieuwere middelen, blijft de prognose van recidiverende GE-kankers erg slecht (1-4). GE-kankers omvatten een van de solide orgaankankers met een hoog sterftecijfer. Hoewel 5.600 (2,8%) van de naar schatting 196.900 nieuw gediagnosticeerde kankers in Canada in 2015 GE-kanker waren, waren 4.100 (5,2%) van de 78.000 kankergerelateerde sterfgevallen het gevolg van GE-kankers (3). De behoefte aan nieuwe strategieën om de huidige therapie te verbeteren is daarom van vitaal belang bij de behandeling van GE-kanker.

In veel klinische onderzoeken is de behandeling van uitgezaaide maag- en slokdarmkanker samengevoegd, en de meerderheid van de patiënten met maag-, slokdarm- of GE-kanker wordt behandeld met parallelle chemotherapeutische regimes. Het doel van de behandeling van patiënten met gemetastaseerde GE-kanker is de ziekte onder controle te krijgen, de kwaliteit van leven te behouden of te verbeteren en de overleving te verlengen. In een meta-analyse van drie onderzoeken waarin chemotherapie werd vergeleken met de beste ondersteunende zorg, was er een significant voordeel in de algehele overleving in het voordeel van chemotherapie (hazard ratio [HR] 0,37; 95% BI 0,24 -0,55) (5). Daarom moet chemotherapie worden overwogen voor patiënten met een geschikte prestatiestatus.

Over het algemeen is combinatiechemotherapie in verband gebracht met hogere responspercentages en betere progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) in vergelijking met chemotherapie met één middel. Voor de meeste patiënten met GE-kanker vormt combinatiechemotherapie de standaardbehandeling.

De ECF (epirubicine, cisplatine, 5-fluorouracil) blijft een van de referentieregimes voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde GE-kankers. Wanneer echter zowel oxaliplatine (O) als capecitabine (X) worden vervangen door cisplatine (C) en 5FU (F), respectievelijk in het ECF-regime (EOX, EOF, ECX), zijn de resultaten minstens zo goed als met ECF (6 ). FOLFOX is ook vergeleken met ECF met vergelijkbare resultaten. Een intergroep fase 2-onderzoek evalueerde ECF, irinotecan en cisplatine (IC), of FOLFOX in combinatie met cetuximab, en concludeerde dat responspercentages, PFS en mediane OS vergelijkbaar waren in de ECF- en FOLFOX-groepen. Het op FOLFOX gebaseerde regime vereiste minder aanpassingen aan de behandeling in vergelijking met andere regimes (7).

Regimes op basis van irinotecan bleken ook superieur te zijn aan cisplatine/5FU wat betreft responspercentages en overleving binnen het bereik van 10-12 maanden (8,9). Een gerandomiseerde fase 3-studie evalueerde 416 patiënten met adenocarcinoom in een gevorderd stadium van de maag of de oesofagogastrische overgang (EGJ) die werden toegewezen aan FOLFIRI of ECX (10). Er waren geen significante verschillen in mediane PFS, OS of responspercentages tussen de twee regimes. De tijd tot falen van de behandeling was in het voordeel van FOLFIRI (5,1 versus 4,2 maanden). Bovendien werd FOLFIRI over het algemeen beter verdragen (graad 3 of 4 toxiciteit 69 versus 84% ​​met ECX). Hoewel regimes op basis van docetaxel, zoals DCF, een significante verbetering in respons, PFS en OS hebben laten zien in vergelijking met cisplatine/5-FU, is het een meer toxisch regime met hogere percentages graad 3 of 4 toxiciteiten en wordt het niet vaak gebruikt in Canada ( 11-13).

Ondanks een groot aantal gerandomiseerde onderzoeken is er geen wereldwijd geaccepteerd standaard eerstelijns chemotherapieregime bij gevorderde HER2-negatieve GE-kanker. Een meta-analyse van eerstelijns chemotherapie-onderzoeken voor gemetastaseerde GE-kankers waarbij 10.249 patiënten betrokken waren in 50 onderzoeken met 17 verschillende chemotherapieregimes met 37 directe vergelijkingen, toonde aan dat anthracycline-bevattende triplets zoals ECF of EOX en de docetaxel-bevattende triplet DCF meer toxisch maar niet superieur aan fluoropyrimidine-doubletten met betrekking tot PFS of OS (14). Hoewel fluoropyrimidine-noncisplatine-bevattende doubletten, fluoropyrimidine-cisplatine-doubletten en alle triplet-regimes significante verbeteringen lieten zien in de algehele overleving in vergelijking met fluoropyrimidine alleen, verbeterde een fluoropyrimidine-noncisplatine-doublet met oxaliplatine (FOx) of irinotecan (FI) significant de OS in vergelijking met een fluoropyrimidine plus cisplatine doublet (voor FI was de HR voor overlijden 0,85, 95% BI 0,71-0,99; voor FOx was de HR 0,83, 95% BI 0,71-0,98). Het cisplatine/fluoropyrimidine-doublet ging ook gepaard met meer graad 3 of 4 toxiciteit. Bovendien concludeerde een meta-analyse van individuele patiëntengegevens van de GASTRIC-groep met 4245 patiënten uit 55 in aanmerking komende onderzoeken dat er geen rol was weggelegd voor epirubicine in combinatie met een fluoropyrimidine en een platinamiddel (15).

Vandaar dat, op basis van werkzaamheids- en toxiciteitsprofielen, fluoropyrimidine-doubletten FOLFOX of FOLFIRI de eerstelijnsbehandeling zijn die de voorkeur heeft boven cisplatine-doubletten, anthracycline-tripletten en DCF. Een substantieel aantal patiënten met ziekteprogressie na een eerstelijnschemotherapie ondergaan mogelijk geen verdere actieve therapie, voornamelijk vanwege verslechtering van hun prestatiestatus of bijwerkingen die verband houden met eerdere behandelingen. Hoewel de combinaties van 5-FU met irinotecan en oxaliplatine (FOLFOXIRI) een actief regime is bij colorectale en alvleesklierkanker, is het in verband gebracht met een hoger aantal bijwerkingen. Bovendien wordt dit regime momenteel toegediend in de twee belangrijkste behandelcentra in Saskatchewan, waarvoor regelmatig langeafstandsreizen nodig zijn.

De LOGIC-studie heeft tot doel de werkzaamheid en toxiciteit te evalueren van een nieuw regime bestaande uit tweewekelijkse FOLFOX gedurende twee cycli afgewisseld met FOLFIRI gedurende twee cycli (FOLFOX-FOLFIRI) als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met niet eerder behandelde gemetastaseerde GE-kankers. Dit nieuwe schema zal de patiënten blootstellen aan drie actieve middelen in de eerstelijnsomgeving zonder de toxiciteit die doorgaans wordt geassocieerd wanneer alle drie de geneesmiddelen samen worden gegeven. Bovendien, aangezien oxaliplatine in verband wordt gebracht met significante neuropathie, kan het verminderen van de blootstelling aan dit geneesmiddel in een afwisselend schema resulteren in minder cumulatieve neurotoxiciteit en een toegenomen gebruik van tweedelijnsbehandeling.

Onderzoeksvragen en hypothesen

• Of een nieuw behandelingsregime bestaande uit tweewekelijkse FOLFOX afgewisseld met FOLFIRI als eerstelijnstherapie voor patiënten met niet eerder behandelde gemetastaseerde GE-kankers even effectief en minder toxisch is in vergelijking met de andere beschikbare twee- en driemedicatieregimes?
• Of een vroege fluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) scanrespons en andere biomarkers correleren met betere PFS en OS bij patiënten met uitgezaaide GE-kanker die worden behandeld met FOLFOX afgewisseld met FOLFIRI?
• Wat is de snelheid van tweedelijnstherapie bij patiënten met gemetastaseerde GE-kanker die eerstelijns FOLFOX kregen afgewisseld met FOLFIRI?
• Onze hypothese is dat dit nieuwe regime FOLFOX-FOLFIRI minder toxisch is, maar minstens zo effectief als de andere twee- en driemedicatieregimes die beschikbaar zijn bij gemetastaseerde GE-kanker en dat een vroege FDG-PET-respons gepaard gaat met een beter PFS-percentage. We veronderstellen ook dat dit nieuwe regime geassocieerd is met een lage mate van achteruitgang in kwaliteit van leven na 3 en 6 maanden.

Doelstellingen

3.1 Primaire doelstellingen

• Om de progressievrije overleving te evalueren van patiënten met gemetastaseerde GE-kanker die worden behandeld met FOLFOX-FOLFIRI.
• Correlatie bepalen tussen verschillende klinische en pathologische biomarkers, waaronder een vroege FDG-PET-scanrespons en progressievrije overleving en kwaliteit van leven van patiënten die worden behandeld met FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Secundaire doelstellingen

• Om de kwaliteit van leven te beoordelen van patiënten die worden behandeld met FOLFOX afgewisseld met FOLFIRI.
• Om het responspercentage, de tijd tot falen van de behandeling en de algehele overleving te bepalen van patiënten die worden behandeld met FOLFOX afgewisseld met FOLFIRI.
• Om behandelingstoxiciteiten te evalueren, inclusief de snelheid van neurotoxiciteit met FOLFOX afgewisseld met FOLFIRI.

Geschiktheidscriteria 4.1 Opnamecriteria

• Volwassen patiënten (≥18 jaar ouder) met histologisch bewezen HER2-negatief adenocarcinoom of slecht gedifferentieerd slokdarmcarcinoom, GE-junctietumoren en maagkanker.
• Meetbare of beoordeelbare gemetastaseerde ziekte.
• Prestatiestatus Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-2 en levensverwachting van meer dan 3 maanden.
• Geen eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte.
• Adequate werking van het beenmerg, de lever en de nieren. 4.2 Uitsluitingscriteria
• Borstvoeding of zwangerschap.
• Actieve tweede primaire kanker behalve kanker in situ of niet-melanome huidkanker.
• Cerebrale metastasen of leptomeningeale carcinomatose.
• Ernstige of niet-gecompenseerde bijkomende medische aandoeningen, waaronder perifere neuropathie.

methoden

5.1 Onderzoeksopzet

• De LOGIC-studie is een eenarmige fase 2-studie. 5.2 Steekproefomvang
• Gebaseerd op responspercentages van 40-50% met combinatiechemotherapie in de gerandomiseerde onderzoeken, om 80% power te bereiken, is de vereiste steekproef in deze eenarmige studie N=36 met 5% significantieniveau en tweezijdige test. Met dit vermogen zullen we in staat zijn om passende analyses en een zinvolle vergelijking van werkzaamheid en toxiciteit uit te voeren.

5.3 Wervingstijdlijn

• Elk jaar wordt bij ongeveer 100 patiënten maag-, slokdarm- en gastro-oesofageale kanker vastgesteld in Saskatchewan. Helaas hebben de meeste patiënten een vergevorderde ziekte bij diagnose of ontwikkelen ze terugkerende kanker na curatieve behandeling. Op basis daarvan schatten we dat we elke maand 2 tot 3 patiënten kunnen rekruteren in de twee belangrijkste kankercentra (het Saskatoon Cancer Center en het Allan Blair Cancer Center) in Saskatchewan en dat de rekrutering binnen 18-24 maanden zal worden voltooid.

5.4 Analyse

• Responspercentages en stabiele ziektepercentages worden samengevat in percentages en hun 95% BI. Overlevingscurven zullen worden geanalyseerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode, en verschillen tussen groepen zullen worden geanalyseerd met behulp van log-ranktest. De werkzaamheid en toxiciteit van dit nieuwe regime zullen worden vergeleken met de historische controle uit de gepubliceerde literatuur. De correlatie zal significant zijn op het 0,05-niveau (tweezijdig). Er zullen univariate analyses worden uitgevoerd om verschillende klinische en pathologische factoren te beoordelen op hun correlatie met de prognose en indien mogelijk zal een multivariate analyse worden uitgevoerd. Er zullen lineaire gemengde modellen worden gebruikt om veranderingen in de tijd te beoordelen voor de algehele kwaliteit van leven en voor afzonderlijke componenten van kwaliteit van leven.

Chemotherapie regime

6.1 FOLFOX Doseringsmoment Oxaliplatine 85 mg/m2 Dag 1 Leucovorine 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m2 48 uur infusie

• voor patiënten met ECOG P 6.2 FOLFIRI Doseringsmoment Irinotican 180 mg/m2 Dag 1 Leucovorine 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m 48 uur infusie
• voor patiënten met ECOG P

Assessment, interventies en follow-up bezoeken 7.1 Baseline Assessment

• Patiëntevaluatie voorafgaand aan de behandeling omvat een volledige klinische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, volledig bloedbeeld, nier- en leverfunctietesten (bilirubine, AST, alkalische fosfatase), albumine, elektrolyten, magnesium, calcium, serumcarcino-embryonaal (CEA)-niveaumetingen en CT-scan van de thorax, de buik en het bekken (een basislijnscan binnen 4 weken na aanvang van de behandeling, en vervolgens bij elke 4e cyclus).
• Responsen worden geëvalueerd met standaard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) door middel van CT-scans en worden aangevuld met een FDG-PET/CT-scan.

7.2 Vervolgbezoeken

• Patiënten zullen voorafgaand aan de tweede cyclus van FOLFOX en FOLFIRI en vóór elke andere infusie worden gezien met medische geschiedenis, onderzoek en CBC en differentiaal, bloedplaatjes, creatinine, LFT's (bilirubine, AST, alkalische fosfatase), elektrolyten, albumine en bloeddruk meting.

7.3 Dosisaanpassing

• Toxiciteit wordt beoordeeld volgens de Common Toxicity Criteria versie 4 van het National Cancer Institute (NCI).
• Specifieke medicijnverminderingen en behandeling van neurotoxiciteit zullen worden gemaakt in overeenstemming met gepubliceerde aanbevelingen voor FOLFOX en FOLFIRI naar goeddunken van de behandelend oncoloog.

7.4 Responsbeoordeling

• Responsen worden geëvalueerd met standaard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) door middel van CT-scans en worden aangevuld met een FDG-PET/CT-scan.

7.5 Behandelingsduur Er zijn maximaal 12 cycli gepland, maar de behandeling kan buiten het protocol om worden voortgezet bij patiënten zonder ziekteprogressie in gevallen van klinisch voordeel. Tweedelijnschemotherapie wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts.

Kwaliteit van het leven

• Kwaliteit van leven (QOL) richt zich op de constructie van de patiënt. Lichamelijke gezondheid, functionele status, seksuele en psychosociale domeinen worden beschouwd als sleutelelementen bij het meten van kwaliteit van leven. De European Organization for Research and the Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) samen met de EORTC Esophago-Gastric Cancer Module (QLQ-OG25).
• De EORTC QLQ-C30 is een veelgebruikt instrument voor het meten van de algemene kwaliteit van leven bij kanker. Het bestaat uit 30 items en de antwoorden van patiënten worden getransformeerd tot 0-100 scores op vijf functionele schalen, negen symptoomschalen en een schaal die de globale kwaliteit van leven weergeeft. Hogere functionele schaalscores duiden op een betere kwaliteit van leven, terwijl hogere symptoomschaal/itemscores duiden op een hoger niveau van symptomen.
• De QLQ-OG25 heeft zes schalen, dysfagie, eetbeperkingen, reflux, odynofagie, pijn en angst. De QLQ-OG25 wordt aanbevolen als aanvulling op de EORTC QLQ-C30 bij het beoordelen van HRQL bij patiënten met slokdarm-, junctie- of maagkanker (16). Er zijn zowel Engelse als Franse versies van de vragenlijst beschikbaar. De kwaliteit van leven wordt gemeten bij baseline en vervolgens elke vier weken tot progressie van de ziekte.

Correlatieve wetenschap

• Positronemissietomografie wordt vaak gebruikt als aanvulling op anatomische beeldvorming bij de behandeling van kanker (17). Een CT-PET-scan maakt afbeeldingen mogelijk die zowel anatomische als metabole eigenschappen weergeven. Een PET/CT is naar voren gekomen als een effectief hulpmiddel voor diagnostische en therapeutische evaluatie bij vele soorten kanker, waaronder kanker van GE. Er zijn aanwijzingen dat FDG-PET/CT een effectief niet-invasief hulpmiddel lijkt te zijn voor responsbeoordeling bij GE-kanker (18,19). Vroege FDG-PET-respons zal worden gecorreleerd met PFS en QOL.
• Daarnaast zal de correlatie tussen uitkomsten en verschillende biomarkers zoals tumorgraad, verhouding lymfocyten tot neutrofielen, E-cadherine, fibroblastgroeifactorreceptor, TP53 en microsatellietinstabiliteit worden geëvalueerd. Immunohistochemische analyse van in paraffine ingebedde tumorspecimens met behulp van antilichamen tegen verschillende biomarkers, waaronder P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadherine, fibroblastgroeifactorreceptor en Ki-67 zal worden uitgevoerd. Daarnaast zullen we de plasma-proteoomdatabase (//www.plasmaproteomedatabase.org) gebruiken om nieuwe biomarkers te identificeren. Het doel van deze analyses is om differentieel tot expressie gebrachte tumorspecifieke genen te identificeren die coderen voor het plasma-proteoom.
• We zullen tumormarkers selecteren op basis van hun gradiënt van differentiële expressie en ten minste vier markers onderzoeken met behulp van ELISA-assays in de plasmamonsters van de patiënt (na 0 en 2 maanden behandeling) om hun voorspellende en prognostische waarden te beoordelen.

Betekenis

• Gebaseerd op het indirecte bewijs dat anthracycline-bevattende triplets zoals ECF of EOX of docetaxel-bevattende triplets zoals DCF giftiger zijn maar niet superieur aan fluoropyrimidine-doubletten zoals FOLFOX of FOLFIRI, heeft deze studie tot doel een effectieve nieuwe maar mogelijk minder toxische regime in de behandeling van gemetastaseerde GE-kankers, wat de mogelijkheid biedt van een langere ziektecontrole als resultaat van 100% blootstelling aan twee actieve doubletten in een eerstelijnsbehandeling en een verbetering van de mate van redding in tweedelijnstherapie.
• Bovendien zal deze studie een vroege FDG-PET/CT-respons en verschillende andere klinische en pathologische variabelen en hun correlatie met PFS en QOL evalueren met behulp van dit nieuwe regime met als uiteindelijk doel de zorg voor deze zeer fatale kanker te verbeteren. De resultaten zullen worden gebruikt voor toekomstige samenwerking en ontwikkeling van een late fase-studie op nationaal niveau.

Kennis vertaling

• De onderzoeksresultaten zullen via verschillende platforms worden gepresenteerd aan gezondheidswerkers, patiënten en hun familie en besluitvormers. De bevindingen zullen worden gedeeld met de P&T-commissie en PFAC-leden. Het resultaat zal worden gepresenteerd aan de groepen West-Canadese gastro-intestinale kanker. De bevindingen zullen worden gepubliceerd in de peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften en zullen worden gepresenteerd op internationale, nationale en lokale conferenties.