FOLFIRI alterna com FOLFOX em adenocarcinoma metastático gástrico e esofágico não tratado (LOGIC)

Conhecimento atual e justificativa Os cânceres gastroesofágicos (GE) são uma doença altamente agressiva e uma das principais causas de morte relacionada ao câncer no mundo. Apesar das melhorias nas técnicas cirúrgicas e de radiação e da disponibilidade de novos agentes, o prognóstico dos cânceres EG recorrentes permanece muito ruim (1-4). Os cânceres GE compreendem um dos cânceres de órgãos sólidos com uma alta taxa de mortalidade. Embora 5.600 (2,8%) dos estimados 196.900 cânceres recém-diagnosticados no Canadá em 2015 fossem câncer GE, 4.100 (5,2%) das 78.000 mortes relacionadas ao câncer foram de câncer GE (3). A necessidade de novas estratégias para melhorar a terapia atual é, portanto, vital no manejo do câncer de GE.

Em muitos ensaios clínicos, o tratamento de câncer metastático gástrico e esofágico se fundiu, e a maioria dos pacientes com cânceres gástrico, esofágico ou GE são tratados com esquemas quimioterápicos paralelos. O objetivo do tratamento em pacientes com câncer de GE metastático é controlar a doença, manter ou melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida. Em uma meta-análise de três ensaios comparando quimioterapia versus melhor tratamento de suporte, houve um benefício significativo na sobrevida geral em favor da quimioterapia (razão de risco [HR] 0,37; IC 95% 0,24 -0,55) (5). Portanto, a quimioterapia deve ser considerada para pacientes com status de desempenho adequado.

Em geral, a quimioterapia combinada tem sido associada a taxas de resposta mais altas e melhor sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) em comparação com a quimioterapia de agente único. Para a maioria dos pacientes com câncer de GE, a quimioterapia combinada representa o padrão de tratamento.

O ECF (epirrubicina, cisplatina, 5-fluorouracil) continua sendo um dos regimes de referência para o tratamento de primeira linha de cânceres de GE metastáticos. No entanto, quando tanto a oxaliplatina (O) quanto a capecitabina (X) são substituídas por cisplatina (C) e 5FU (F), respectivamente no regime ECF (EOX, EOF, ECX), os resultados são pelo menos tão bons quanto com ECF (6 ). O FOLFOX também foi comparado ao ECF com resultados comparáveis. Um estudo de fase 2 intergrupo avaliou ECF, irinotecano e cisplatina (IC) ou FOLFOX em combinação com cetuximabe e concluiu que as taxas de resposta, PFS e OS mediano foram comparáveis ​​nos grupos ECF e FOLFOX. O regime baseado em FOLFOX exigiu menos modificações no tratamento em comparação com outros regimes (7).

Regimes baseados em irinotecano também pareceram ser superiores à cisplatina/5FU em taxas de resposta e sobrevida na faixa de 10-12 meses (8,9). Um estudo randomizado de fase 3 avaliou 416 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica (EGJ) avançado que foram designados para FOLFIRI ou ECX (10). Não houve diferenças significativas na PFS mediana, OS ou taxas de resposta entre os dois regimes. O tempo até a falha do tratamento favoreceu o FOLFIRI (5,1 versus 4,2 meses). Além disso, o FOLFIRI foi melhor tolerado em geral (taxa de toxicidade de grau 3 ou 4 69 versus 84% ​​com ECX). Embora regimes baseados em docetaxel, como DCF, tenham mostrado melhora significativa na resposta, PFS e OS em comparação com cisplatina/5-FU, é um regime mais tóxico com taxas mais altas de toxicidades de grau 3 ou 4 e não é comumente usado no Canadá ( 11-13).

Apesar de um grande número de ensaios clínicos randomizados, não existe um regime de quimioterapia padrão de primeira linha globalmente aceito no câncer de GE HER2 negativo avançado. Uma meta-análise de ensaios de quimioterapia de primeira linha para câncer metastático de GE envolvendo 10.249 pacientes em 50 ensaios que incorporaram 17 regimes quimioterápicos diferentes com 37 comparações diretas mostraram que trigêmeos contendo antraciclina, como ECF ou EOX, e o trigêmeo contendo docetaxel DCF foram mais tóxico, mas não superior aos dupletos de fluoropirimidina em relação a PFS ou OS (14). Embora os esquemas duplos contendo fluoropirimidina não cisplatina, os esquemas duplos fluoropirimidina-cisplatina e todos os regimes triplos tenham mostrado melhorias significativas na sobrevida global em comparação com fluoropirimidina isoladamente, um dupleto fluoropirimidina-não cisplatina contendo oxaliplatina (FOx) ou irinotecano (FI) melhorou significativamente a OS em comparação com um fluoropirimidina mais dupleto de cisplatina (para FI, o HR para morte foi de 0,85, IC 95% 0,71-0,99; para FOx, o HR foi de 0,83, IC 95% 0,71-0,98). O dupleto cisplatina/fluoropirimidina também foi associado a mais toxicidade de grau 3 ou 4. Além disso, uma meta-análise de dados de pacientes individuais do grupo GÁSTRICO envolvendo 4.245 pacientes de 55 estudos elegíveis concluiu que não havia papel para a epirrubicina em combinação com uma fluoropirimidina e um agente de platina (15).

Portanto, com base nos perfis de eficácia e toxicidade, as duplas de fluoropirimidina FOLFOX ou FOLFIRI são a terapia de primeira linha preferida em relação às duplas de cisplatina, triplas de antraciclina e DCF. Um número substancial de pacientes que apresentam progressão da doença após uma quimioterapia de primeira linha pode não ser submetido a terapia ativa adicional, principalmente devido à deterioração de seu status de desempenho ou efeitos colaterais relacionados a tratamentos anteriores. Embora a combinação de 5-FU com irinotecano e oxaliplatina (FOLFOXIRI) seja um esquema ativo no câncer colorretal e pancreático, ela tem sido associada a uma maior taxa de efeitos adversos. Além disso, este regime é atualmente administrado nos dois principais centros de tratamento em Saskatchewan, exigindo viagens frequentes de longa distância.

O estudo LOGIC visa avaliar a eficácia e a toxicidade de um novo regime composto por FOLFOX quinzenal por dois ciclos alternados com FOLFIRI por dois ciclos (FOLFOX-FOLFIRI) como terapia de primeira linha para pacientes com cânceres metastáticos de EG não tratados anteriormente. Este novo esquema irá expor os pacientes a três agentes ativos no cenário de primeira linha sem a toxicidade que é tipicamente associada quando todos os três medicamentos são administrados juntos. Além disso, como a oxaliplatina está associada a neuropatia significativa, diminuir a exposição a essa droga em um esquema alternado pode resultar em menor neurotoxicidade cumulativa e aumento do uso de tratamento de segunda linha.

Questões de pesquisa e hipótese

• Se um novo regime de tratamento composto de FOLFOX quinzenal alternando com FOLFIRI como terapia de primeira linha para pacientes com câncer metastático de GE metastático não tratado anteriormente é tão eficaz e menos tóxico em comparação com os outros regimes de dois e três medicamentos disponíveis?
• Se uma resposta precoce de tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose (FDG-PET) e outros biomarcadores se correlacionam com melhor PFS e OS em pacientes com câncer de GE metastático tratados com FOLFOX alternando com FOLFIRI?
• Qual é a taxa de terapia de segunda linha em pacientes com câncer de GE metastático que receberam FOLFOX de primeira linha alternando com FOLFIRI?
• Nossa hipótese é que este novo regime FOLFOX-FOLFIRI é menos tóxico, mas pelo menos tão eficaz quanto os outros regimes de dois e três medicamentos disponíveis no câncer de GE metastático e que uma resposta precoce ao FDG-PET está associada a uma melhor taxa de PFS. Também levantamos a hipótese de que esse novo regime está associado a uma baixa taxa de declínio na qualidade de vida aos 3 e 6 meses.

Objetivos

3.1 Objetivos Primários

• Avaliar a sobrevida livre de progressão de pacientes com câncer de GE metastático tratados com FOLFOX-FOLFIRI.
• Determinar a correlação entre vários biomarcadores clínicos e patológicos, incluindo uma resposta precoce de FDG-PET e sobrevida livre de progressão e QV de pacientes tratados com FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Objetivos Secundários

• Avaliar a qualidade de vida de pacientes tratados com FOLFOX alternando com FOLFIRI.
• Determinar a taxa de resposta, o tempo até a falha do tratamento e a sobrevida global dos pacientes tratados com FOLFOX alternando com FOLFIRI.
• Avaliar as toxicidades do tratamento, incluindo a taxa de neurotoxicidade com FOLFOX alternando com FOLFIRI.

Critérios de Elegibilidade 4.1 Critérios de Inclusão

• Pacientes adultos (≥18 anos mais velhos) com adenocarcinoma HER2 negativo comprovado histologicamente ou carcinoma pouco diferenciado do esôfago, tumores da junção GE e câncer gástrico.
• Doença metastática mensurável ou avaliável.
• Status de desempenho Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2 e expectativa de vida superior a 3 meses.
• Sem quimioterapia anterior para doença avançada.
• Funcionamento adequado da medula óssea, fígado e rins. 4.2 Critérios de Exclusão
• Amamentação ou gravidez.
• Segundo câncer primário ativo, exceto câncer in situ ou câncer de pele não melanoma.
• Metástases cerebrais ou carcinomatose leptomeníngea.
• Condições médicas concomitantes graves ou descompensadas, incluindo neuropatia periférica.

Métodos

5.1 Desenho do estudo

• O estudo LOGIC é um estudo de fase 2 de braço único. 5.2 Tamanho da amostra
• Com base nas taxas de resposta de 40-50% com quimioterapia combinada nos ensaios randomizados, para atingir 80% de poder, a amostra necessária neste estudo de braço único é N=36 com nível de significância de 5% e teste bilateral. Com este poder, seremos capazes de fazer análises apropriadas e comparações significativas de eficácia e toxicidade.

5.3 Cronograma de recrutamento

• A cada ano, aproximadamente 100 pacientes são diagnosticados com câncer gástrico, esofágico e gastroesofágico em Saskatchewan. Infelizmente, a maioria dos pacientes apresenta doença avançada no momento do diagnóstico ou desenvolve câncer recorrente após tratamento curativo. Com base nisso, estimamos que a cada mês poderemos recrutar de 2 a 3 pacientes nos dois principais centros de câncer (o Saskatoon Cancer Center e o Allan Blair Cancer Center) em Saskatchewan e o recrutamento será concluído em 18 a 24 meses.

5.4 Análise

• As taxas de resposta e as taxas de doenças estáveis ​​serão resumidas em porcentagens e seus 95% de IC. As curvas de sobrevida serão analisadas pelo método de Kaplan-Meier, e as diferenças entre os grupos serão analisadas pelo teste de log-rank. A eficácia e toxicidade deste novo regime serão comparadas com o controle histórico da literatura publicada. A correlação será significativa no nível 0,05 (duas caudas). Análises univariadas serão feitas para avaliar vários fatores clínicos e patológicos quanto à sua correlação com o prognóstico e, se possível, uma análise multivariada será realizada. Modelos lineares mistos serão usados ​​para avaliar as mudanças ao longo do tempo para QOL geral e para componentes separados de QOL.

Regime de Quimioterapia

6.1 FOLFOX Tempo de dosagem da droga Oxaliplatina 85 mg/m2 Dia 1 Leucovorina 400 mg/m2 Dia 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dia 1 Fluorouracil 2400 mg/m2 48 horas de infusão

• para pacientes com ECOG P 6.2 FOLFIRI Horário de dosagem Irinotican 180 mg/m2 Dia 1 Leucovorina 400 mg/m2 Dia 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dia 1 Fluorouracil 2400 mg/m 48 horas de infusão
• para pacientes com ECOG P

Avaliação, intervenções e visitas de acompanhamento 7.1 Avaliação de linha de base

• A avaliação pré-tratamento do paciente inclui uma história clínica completa e exame físico, hemograma completo, testes de função renal e hepática (bilirrubina, AST, fosfatase alcalina), albumina, eletrólitos, magnésio, cálcio, medições do nível carcinoembrionário sérico (CEA) e tomografia computadorizada de o tórax, abdome e pelve (uma varredura de linha de base dentro de 4 semanas após o início do tratamento e, em seguida, a cada 4 ciclos).
• As respostas serão avaliadas com Critérios de Avaliação de Resposta padrão em Tumores Sólidos (RECIST) por meio de tomografias computadorizadas e serão complementadas por uma varredura FDG-PET/TC.

7.2 Visitas de acompanhamento

• Os pacientes serão vistos antes do segundo ciclo de FOLFOX e FOLFIRI e antes de cada outra infusão com histórico médico, exame e CBC e diferencial, plaquetas, creatinina, testes da função hepática (bilirrubina, AST, fosfatase alcalina), eletrólitos, albumina e pressão arterial medição.

7.3 Modificação da Dose

• A toxicidade será classificada de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Version 4.
• As reduções de medicamentos específicos e o gerenciamento da neurotoxicidade serão feitos de acordo com as recomendações publicadas para FOLFOX e FOLFIRI, a critério do oncologista responsável.

7.4 Avaliação de Resposta

• As respostas serão avaliadas com Critérios de Avaliação de Resposta padrão em Tumores Sólidos (RECIST) por meio de tomografias computadorizadas e serão complementadas por uma varredura FDG-PET/TC.

7.5 Duração do tratamento Está previsto um máximo de 12 ciclos, mas o tratamento pode ser continuado fora do protocolo em pacientes sem progressão da doença em casos de benefício clínico. A quimioterapia de segunda linha ficará a critério do médico assistente.

Qualidade de vida

• Qualidade de vida (QV) centra-se na construção do paciente. A saúde física, o estado funcional, os domínios sexual e psicossocial são considerados elementos-chave na medição da qualidade de vida. O Questionário de Qualidade de Vida Núcleo 30 (QLQ-C30) da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) juntamente com o Módulo de Câncer Esofágico-Gástrico da EORTC (QLQ-OG25).
• O EORTC QLQ-C30 é um instrumento amplamente utilizado para medir a qualidade de vida geral do câncer. É composto por 30 itens e as respostas dos pacientes são transformadas para produzir pontuações de 0 a 100 em cinco escalas funcionais, nove escalas de sintomas e uma escala que representa a qualidade de vida global. Pontuações mais altas na escala funcional indicam melhor qualidade de vida, enquanto pontuações mais altas na escala de sintomas/itens indicam maior nível de sintomas.
• O QLQ-OG25 possui seis escalas, disfagia, restrição alimentar, refluxo, odinofagia, dor e ansiedade. O QLQ-OG25 é recomendado para complementar o EORTC QLQ-C30 ao avaliar a QVRS em pacientes com câncer de esôfago, juncional ou gástrico (16). As versões em inglês e francês do questionário estão disponíveis. A qualidade de vida será medida no início e depois a cada quatro semanas até a progressão da doença.

ciência correlativa

• A tomografia por emissão de pósitrons é comumente usada para complementar a imagem anatômica no tratamento do câncer (17). Uma varredura CT-PET permite imagens que representam propriedades anatômicas e metabólicas. A PET/CT emergiu como uma ferramenta eficaz para avaliação diagnóstica e terapêutica em muitos tipos de câncer, incluindo cânceres GE. Evidências sugerem que FDG-PET/CT parece ser uma ferramenta não invasiva eficaz para avaliação de resposta em câncer de GE (18,19). A resposta precoce de FDG-PET será correlacionada com PFS e QOL.
• Além disso, será avaliada a correlação entre os resultados e vários biomarcadores, como grau do tumor, razão linfócito-neutrófilo, E-caderina, receptor do fator de crescimento de fibroblastos, TP53 e instabilidade de microssatélites. A análise imuno-histoquímica de espécimes tumorais embebidos em parafina usando anticorpos contra vários biomarcadores, incluindo P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-caderina, receptor do fator de crescimento de fibroblastos e Ki-67 será realizada. Além disso, usaremos o banco de dados do plasma proteoma (http://www.plasmaproteomedatabase.org) para identificar novos biomarcadores. O objetivo dessas análises é identificar genes específicos de tumor expressos diferencialmente que codificam o proteoma plasmático.
• Selecionaremos marcadores tumorais com base em seu gradiente de expressão diferencial e examinaremos pelo menos quatro marcadores usando ensaios ELISA em amostras de plasma do paciente (aos 0 e 2 meses de tratamento) para avaliar seus valores preditivos e prognósticos.

Significado

• Com base na evidência indireta de que trigêmeos contendo antraciclina, como ECF ou EOX, ou trigêmeos contendo docetaxel, como DCF, são mais tóxicos, mas não superiores a dupletos de fluoropirimidina, como FOLFOX ou FOLFIRI, este estudo visa desenvolver um novo e eficaz, mas potencialmente menos tóxico regime no tratamento de cânceres metastáticos GE, oferecendo a possibilidade de controle mais longo da doença como resultado de 100% de exposição a dois dubletos ativos em um cenário de tratamento de primeira linha e uma melhora na taxa de terapia de segunda linha de resgate.
• Além disso, este estudo avaliará uma resposta precoce de FDG-PET/CT e várias outras variáveis ​​clínicas e patológicas e sua correlação com PFS e QOL usando este novo regime com o objetivo final de melhorar o tratamento deste câncer altamente fatal. Os resultados serão usados ​​para futura colaboração e desenvolvimento de um estudo de fase tardia em nível nacional.

Tradução do conhecimento

• Os resultados da pesquisa serão apresentados aos profissionais de saúde, pacientes e seus familiares e tomadores de decisão usando várias plataformas. As descobertas serão compartilhadas com o comitê de P&T e membros do PFAC. O resultado será apresentado aos grupos de Câncer Gastrointestinal do Canadá Ocidental. Os resultados serão publicados em revistas científicas revisadas por pares e serão apresentados em conferências internacionais, nacionais e locais.