FOLFIRI vuorotellen FOLFOXin kanssa hoitamattomassa metastaattisessa mahalaukun ja ruokatorven adenokarsinoomassa (LOGIC)

Nykyinen tieto ja perustelut Gastroesofageaaliset syövät (GE) ovat erittäin aggressiivinen sairaus ja yksi tärkeimmistä syöpään liittyvien kuolemien syistä maailmassa. Huolimatta kirurgisten ja säteilytekniikoiden parannuksista ja uusien lääkkeiden saatavuudesta, toistuvien GE-syöpien ennuste on edelleen erittäin huono (1-4). GE-syövät ovat yksi kiinteistä elinsyövistä, joilla on korkea kuolleisuus. Vaikka Kanadassa vuonna 2015 arviolta 196 900 äskettäin diagnosoidusta syövästä 5 600 (2,8 %) oli GE-syöpää, 4 100 (5,2 %) 78 000 syöpään liittyvästä kuolemasta johtui GE-syövistä (3). Uusien strategioiden tarve nykyisen hoidon parantamiseksi on siksi elintärkeää GE-syövän hoidossa.

Monissa kliinisissä tutkimuksissa metastaattisten maha- ja ruokatorvisyöpien hoito on yhdistetty, ja suurinta osaa potilaista, joilla on maha-, ruokatorvi- tai GE-syöpä, hoidetaan rinnakkaisilla kemoterapeuttisilla hoito-ohjelmilla. Metastaattista GE-syöpää sairastavien potilaiden hoidon tavoitteena on hallita sairautta, ylläpitää tai parantaa elämänlaatua ja pidentää eloonjäämistä. Kolmen tutkimuksen meta-analyysissä, joissa verrattiin kemoterapiaa parhaaseen tukihoitoon, kokonaiseloonjäämisessä oli merkittävää etua kemoterapian hyväksi (riskisuhde [HR] 0,37; 95 % CI 0,24 -0,55) (5). Siksi kemoterapiaa tulee harkita potilaille, joilla on asianmukainen suorituskyky.

Yleisesti ottaen yhdistelmäkemoterapiaan on liitetty korkeampi vasteprosentti ja parempi eloonjäämisaste (PFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) verrattuna yksittäiseen kemoterapiaan. Useimmille GE-syöpäpotilaille yhdistelmäkemoterapia on hoidon standardi.

ECF (epirubisiini, sisplatiini, 5-fluorourasiili) on edelleen yksi vertailuhoidoista metastaattisten GE-syöpien ensilinjan hoidossa. Kuitenkin, kun sekä oksaliplatiini (O) että kapesitabiini (X) korvataan sisplatiinilla (C) ja 5FU:lla (F), vastaavasti ECF-ohjelmassa (EOX, EOF, ECX), tulokset ovat vähintään yhtä hyviä kuin ECF:llä (6). ). FOLFOXia on myös verrattu ECF:ään vertailukelpoisin tuloksin. Ryhmien välisessä 2. vaiheen tutkimuksessa arvioitiin ECF:ää, irinotekaania ja sisplatiinia (IC) tai FOLFOXia yhdessä setuksimabin kanssa ja pääteltiin, että vasteluvut, PFS ja mediaani OS olivat vertailukelpoisia ECF- ja FOLFOX-ryhmissä. FOLFOX-pohjainen hoito vaati vähemmän hoitomuutoksia muihin hoitoihin verrattuna (7).

Irinotekaaniin perustuvat hoito-ohjelmat näyttivät myös olevan parempia kuin sisplatiini/5FU vasteen ja eloonjäämisen suhteen 10–12 kuukauden välillä (8,9). Satunnaistetussa faasin 3 tutkimuksessa arvioitiin 416 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt maha- tai esophagogastrisen risteyksen (EGJ) adenokarsinooma ja jotka saivat joko FOLFIRI:n tai ECX:n (10). Näiden kahden hoito-ohjelman välillä ei ollut merkittäviä eroja PFS:n, OS:n tai vasteen mediaanien välillä. Aika hoidon epäonnistumiseen suosi FOLFIRIa (5,1 vs. 4,2 kuukautta). Lisäksi FOLFIRI oli yleisesti paremmin siedetty (asteen 3 tai 4 toksisuusaste 69 vs. 84 % ECX:n kanssa). Vaikka dosetakseliin perustuvat hoito-ohjelmat, kuten DCF, ovat osoittaneet merkittävää parannusta vasteessa, PFS:ssä ja OS:ssä verrattuna sisplatiiniin/5-FU:han, se on myrkyllisempi hoito-ohjelma, jolla on korkeampi asteen 3 tai 4 toksisuus, eikä sitä käytetä yleisesti Kanadassa. 11-13).

Huolimatta lukuisista satunnaistetuista tutkimuksista ei ole olemassa maailmanlaajuisesti hyväksyttyä, tavanomaista ensimmäisen linjan kemoterapia-ohjelmaa edenneen HER2-negatiivisen GE-syövän hoidossa. Meta-analyysi metastaattisten GE-syöpien ensilinjan kemoterapiatutkimuksista, joihin osallistui 10 249 potilasta 50 tutkimuksessa, joihin sisältyi 17 erilaista kemoterapia-ohjelmaa ja 37 suoraa vertailua, osoitti, että antrasykliiniä sisältävät tripletit, kuten ECF tai EOX ja dosetakseli-DCF-tripletti, olivat enemmän myrkyllinen, mutta ei parempi kuin fluoripyrimidiinidubletit PFS:n tai OS:n suhteen (14). Vaikka fluoripyrimidiinin ei-sisplatiinia sisältävät dupletit, fluoripyrimidiini-sisplatiini-dubletit ja kaikki triplettihoito-ohjelmat osoittivat merkittäviä parannuksia kokonaiseloonjäämisessä verrattuna pelkkään fluoropyrimidiiniin, fluoropyrimidiini-ei-sisplatiini-dubletti, joka sisälsi oksaliplatiinia (FOx) tai irinotekaani-sisplatiinia (FI), paransi merkittävästi fluoropyrimidiiniä ja plussaa. sisplatiinidubletti (FI:n HR kuoleman osalta oli 0,85, 95 % CI 0,71-0,99; FOx:lle HR oli 0,83, 95 % CI 0,71-0,98). Sisplatiini/fluoripyrimidiini-dubletti liittyi myös enemmän asteen 3 tai 4 toksisuuteen. Lisäksi yksittäisen potilastietojen meta-analyysi GASTRIC-ryhmästä, johon osallistui 4245 potilasta 55 soveltuvasta tutkimuksesta, päätteli, että epirubisiinilla ei ollut merkitystä yhdessä fluoripyrimidiinin ja platinaaineen kanssa (15).

Näin ollen tehokkuus- ja toksisuusprofiilien perusteella fluoropyrimidiinidubletit FOLFOX tai FOLFIRI ovat ensisijainen hoito sisplatiiniduplettien, antrasykliinitriplettien ja DCF:n sijaan. Huomattava osa potilaista, joiden sairaus etenee ensilinjan solunsalpaajahoidon jälkeen, ei välttämättä saa jatkohoitoa, mikä johtuu pääasiassa heidän suorituskykynsä heikkenemisestä tai aikaisempiin hoitoihin liittyvistä sivuvaikutuksista. Vaikka 5-FU:n yhdistelmät irinotekaanin ja oksaliplatiinin (FOLFOXIRI) kanssa ovat aktiivinen hoito-ohjelma kolorektaalisyövän ja haimasyövän hoidossa, siihen on liitetty suurempia haittavaikutuksia. Lisäksi tätä hoito-ohjelmaa annetaan tällä hetkellä kahdessa suuressa hoitokeskuksessa Saskatchewanissa, jotka vaativat usein kaukomatkoja.

LOGIC-tutkimuksen tavoitteena on arvioida uuden hoito-ohjelman tehokkuutta ja toksisuutta, joka koostuu kahdesti viikossa annettavasta FOLFOXista kahdessa syklissä vuorotellen FOLFIRI:n kanssa kahden syklin ajan (FOLFOX-FOLFIRI) ensisijaisena hoitona potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton metastaattinen GE-syöpä. Tämä uusi aikataulu altistaa potilaat kolmelle aktiiviselle aineelle ensisijassa ilman toksisuutta, joka tyypillisesti liittyy, kun kaikkia kolmea lääkettä annetaan yhdessä. Lisäksi, koska oksaliplatiiniin liittyy merkittävää neuropatiaa, tämän lääkkeen altistuksen vähentäminen vaihtelevalla aikataululla voi vähentää kumulatiivista neurotoksisuutta ja lisätä toisen linjan hoidon käyttöä.

Tutkimuskysymykset ja hypoteesi

• Onko uusi hoito-ohjelma, joka koostuu kahdesti viikossa vuorotellen FOLFOXista FOLFIRIn kanssa ensilinjan hoitona potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton metastaattinen GE-syöpä, yhtä tehokas ja vähemmän myrkyllinen verrattuna muihin saatavilla oleviin kahden ja kolmen lääkkeen hoitoihin?
• Korreloivatko varhaisen fluorodeoksiglukoosi-positroniemissiotomografian (FDG-PET) skannausvaste ja muut biomarkkerit paremman PFS:n ja OS:n kanssa potilailla, joilla on metastaattinen GE-syöpä ja joita hoidetaan FOLFOXilla vuorotellen FOLFIRI:n kanssa?
• Mikä on toisen linjan hoidon määrä metastaattista GE-syöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat ensimmäisen linjan FOLFOXia vuorotellen FOLFIRI:n kanssa?
• Oletamme, että tämä uusi hoito-ohjelma FOLFOX-FOLFIRI on vähemmän myrkyllinen, mutta vähintään yhtä tehokas kuin muut metastaattisen GE-syövän hoidossa saatavilla olevat kahden ja kolmen lääkkeen hoito-ohjelmat ja että varhainen FDG-PET-vaste liittyy parempaan PFS-asteeseen. Oletamme myös, että tämä uusi hoito-ohjelma liittyy alhaiseen elämänlaadun laskuun 3 ja 6 kuukauden kohdalla.

Tavoitteet

3.1 Ensisijaiset tavoitteet

• Arvioida FOLFOX-FOLFIRI-hoitoa saaneiden metastaattista GE-syöpää sairastavien potilaiden etenemisvapaata eloonjäämistä.
• Korrelaation määrittäminen eri kliinisten ja patologisten biomarkkerien välillä, mukaan lukien varhainen FDG-PET-skannausvaste ja FOLFOX-FOLFIRI-hoitoa saaneiden potilaiden etenemisvapaa eloonjääminen ja QOL.

3.2 Toissijaiset tavoitteet

• Arvioida niiden potilaiden elämänlaatua, joita hoidetaan FOLFOXilla vuorotellen FOLFIRI:n kanssa.
• Määritetään vasteprosentti, hoidon epäonnistumiseen kuluva aika ja kokonaiseloonjääminen potilailla, joita hoidetaan FOLFOXilla vuorotellen FOLFIRI:n kanssa.
• Arvioida hoidon toksisuutta, mukaan lukien neurotoksisuuden nopeus FOLFOXilla vuorotellen FOLFIRI:n kanssa.

Kelpoisuusehdot 4.1 Sisällyskriteerit

• Aikuiset potilaat (≥18 vuotta vanhemmat), joilla on histologisesti todistettu HER2-negatiivinen adenokarsinooma tai heikosti erilaistunut ruokatorven karsinooma, GE-liitoksen kasvaimet ja mahasyöpä.
• Mitattavissa oleva tai arvioitava metastaattinen sairaus.
• Suorituskyky Maailman terveysjärjestön (WHO) 0-2 ja elinajanodote yli 3 kuukautta.
• Ei aikaisempaa kemoterapiaa edenneen taudin vuoksi.
• Luuytimen, maksan ja munuaisten riittävä toiminta. 4.2 Poissulkemiskriteerit
• Imetys tai raskaus.
• Aktiivinen toinen primaarisyöpä paitsi in situ -syöpä tai ei-melanooma-ihosyöpä.
• Aivometastaasit tai leptomeningeaalinen karsinomatoosi.
• Vaikeat tai kompensoimattomat samanaikaiset sairaudet, mukaan lukien perifeerinen neuropatia.

menetelmät

5.1 Tutkimuksen suunnittelu

• LOGIC-tutkimus on yhden käden vaiheen 2 tutkimus. 5.2 Näytteen koko
• Satunnaistettujen tutkimusten 40–50 %:n vasteprosenttiin yhdistelmäkemoterapialla, 80 % tehon saavuttamiseksi vaadittu näyte tässä yksihaaraisessa tutkimuksessa on N=36, 5 %:n merkitsevyystaso ja kaksipuolinen testi. Tällä teholla pystymme tekemään asianmukaisia ​​analyyseja ja mielekästä tehokkuuden ja toksisuuden vertailua.

5.3 Rekrytoinnin aikajana

• Saskatchewanissa vuosittain noin 100 potilaalla diagnosoidaan maha-, ruokatorvi- ja gastroesofageaalinen syöpä. Valitettavasti useimmilla potilailla on joko pitkälle edennyt sairaus diagnoosin yhteydessä tai heillä on uusiutuva syöpä parantavan hoidon jälkeen. Sen perusteella arvioimme, että pystymme rekrytoimaan joka kuukausi 2–3 potilasta kahdessa suuressa syöpäkeskuksessa (Saskatoon Cancer Center ja Allan Blair Cancer Center) Saskatchewanissa ja rekrytointi valmistuu 18–24 kuukauden kuluessa.

5.4 Analyysi

• Vasteprosentit ja vakaat sairausluvut lasketaan yhteen prosentteina ja niiden 95 %:n luottamusvälillä. Eloonjäämiskäyrät analysoidaan Kaplan-Meier-menetelmällä ja ryhmien väliset erot log-rank-testillä. Tämän uuden ohjelman tehokkuutta ja toksisuutta verrataan julkaistun kirjallisuuden historialliseen kontrolliin. Korrelaatio on merkitsevä tasolla 0,05 (kaksisuuntainen). Yksimuuttujaanalyyseillä arvioidaan eri kliinisten ja patologisten tekijöiden korrelaatiota ennusteen kanssa, ja jos mahdollista, tehdään monimuuttujaanalyysi. Lineaarisia sekamalleja käytetään arvioimaan muutoksia ajan mittaan kokonaislaadussa ja QOL:n eri komponenteissa.

Kemoterapia-ohjelma

6.1 FOLFOX-lääkkeen annostuksen ajoitus Oksaliplatiini 85 mg/m2 Päivä 1 Leukovoriini 400 mg/m2 Päivä 1 Fluorourasiili 400 mg/m2 Päivä 1 Fluorourasiili 2400 mg/m2 48 tunnin infuusio

• potilaille, joilla on ECOG P 6.2 FOLFIRI Lääkkeen annostuksen ajoitus Irinotican 180 mg/m2 Päivä 1 Leukovoriini 400 mg/m2 Päivä 1 Fluorourasiili 400 mg/m2 Päivä 1 Fluorourasiili 2400 mg/m 48 tunnin infuusio
• potilaille, joilla on ECOG P

Arviointi, interventiot ja seurantakäynnit 7.1 Perustason arviointi

• Potilaan hoitoa edeltävä arviointi sisältää täydellisen kliinisen historian ja fyysisen tutkimuksen, täydelliset verenkuvat, munuaisten ja maksan toimintakokeet (bilirubiini, ASAT, alkalinen fosfataasi), albumiinin, elektrolyyttien, magnesiumin, kalsiumin, seerumin karsinoembryonaalisen (CEA) tason mittaukset ja TT-skannauksen rintakehä, vatsa ja lantio (peruskuvaus 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen joka 4. sykli).
• Vasteet arvioidaan vakioitujen kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteereillä (RECIST) TT-skannauksilla, ja niitä täydennetään FDG-PET/CT-skannauksella.

7.2 Seurantakäynnit

• Potilaat nähdään ennen toista FOLFOX- ja FOLFIRI-hoitojaksoa ja ennen jokaista toista infuusiota, jossa on sairaushistoria, tutkimus ja CBC ja erotus, verihiutaleet, kreatiniini, LFT (bilirubiini, AST, alkalinen fosfataasi), elektrolyytit, albumiini ja verenpaine mittaus.

7.3 Annoksen muuttaminen

• Myrkyllisyys luokitellaan National Cancer Instituten (NCI) yleisten toksisuuskriteerien version 4 mukaan.
• Erityisiä lääkkeiden vähentämistä ja neurotoksisuuden hallintaa tehdään FOLFOXia ja FOLFIRIa koskevien julkaistujen suositusten mukaisesti hoitavan onkologin harkinnan mukaan.

7.4 Vastauksen arviointi

• Vasteet arvioidaan vakioitujen kiinteiden kasvaimien vasteen arviointikriteereillä (RECIST) TT-skannauksilla, ja niitä täydennetään FDG-PET/CT-skannauksella.

7.5 Hoidon kesto Enintään 12 sykliä suunnitellaan, mutta hoitoa voidaan jatkaa protokollan ulkopuolella potilailla, joilla ei ole sairauden etenemistä, jos kliinistä hyötyä on. Toisen linjan kemoterapia jätetään hoitavan lääkärin harkinnan varaan.

Elämänlaatu

• Elämänlaatu (QOL) keskittyy potilaan rakenteeseen. Fyysistä terveyttä, toiminnallista tilaa, seksuaalista ja psykososiaalista osa-aluetta pidetään avaintekijöinä elämänlaadun mittauksessa. Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestö (EORTC) Life Quality Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) ja EORTC Esophago-Gastric Cancer Module (QLQ-OG25).
• EORTC QLQ-C30 on laajalti käytetty laite yleisen syövän QOL:n mittaamiseen. Se koostuu 30 osasta, ja potilaiden vastaukset muunnetaan tuottamaan 0-100 pistettä viidellä toiminnallisella asteikolla, yhdeksällä oireasteikolla ja asteikolla, joka edustaa maailmanlaajuista elämänlaatua. Korkeammat toiminta-asteikon pisteet osoittavat parempaa elämänlaatua, kun taas korkeammat oire-asteikkopisteet osoittavat korkeampaa oireiden tasoa.
• QLQ-OG25:ssä on kuusi asteikkoa, dysfagia, syömisrajoitukset, refluksi, odynofagi, kipu ja ahdistus. QLQ-OG25:tä suositellaan täydentämään EORTC QLQ-C30:tä arvioitaessa HRQL:ää potilailla, joilla on ruokatorven, nivelten tai mahalaukun syöpä (16). Kyselylomakkeesta on saatavilla sekä englannin- että ranskankieliset versiot. QOL mitataan lähtötilanteessa ja sen jälkeen joka neljäs viikko taudin etenemiseen saakka.

Korrelaatiotiede

• Positroniemissiotomografiaa käytetään yleisesti täydentämään anatomista kuvantamista syövän hoidossa (17). CT-PET-skannaus mahdollistaa kuvat, jotka edustavat sekä anatomisia että metabolisia ominaisuuksia. PET/CT on noussut tehokkaaksi välineeksi diagnostiseen ja terapeuttiseen arviointiin monissa syöpityypeissä, mukaan lukien GE-syövät. Todisteet ovat osoittaneet, että FDG-PET/CT näyttää olevan tehokas noninvasiivinen työkalu vasteen arvioinnissa GE-syövän hoidossa (18,19). Varhainen FDG-PET-vaste korreloi PFS:n ja QOL:n kanssa.
• Lisäksi arvioidaan tulosten ja erilaisten biomarkkerien välinen korrelaatio, kuten kasvainaste, lymfosyyttien suhde neutrofiileihin, E-kadheriini, fibroblastikasvutekijäreseptori, TP53 ja mikrosatelliittien epävakaus. Suoritetaan parafiiniin upotettujen kasvainnäytteiden immunohistokemiallinen analyysi käyttämällä vasta-aineita useita biomarkkereita vastaan, mukaan lukien P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-kadheriini, fibroblastikasvutekijäreseptori ja Ki-67. Lisäksi käytämme plasmaproteomitietokantaa (http://www.plasmaproteomedatabase.org) uusien biomarkkerien tunnistamiseen. Näiden analyysien tarkoituksena on tunnistaa eri tavalla ilmentyviä kasvainspesifisiä geenejä, jotka koodaavat plasman proteomia.
• Valitsemme kasvainmarkkerit niiden differentiaalisen ilmentymisen gradientin perusteella ja tutkimme vähintään neljää markkeria käyttämällä ELISA-määrityksiä potilaan plasmanäytteistä (hoidon 0 ja 2 kuukauden kohdalla) arvioidaksemme niiden ennustavia ja prognostisia arvoja.

Merkitys

• Perustuu epäsuoraan näyttöön siitä, että antrasykliiniä sisältävät tripletit, kuten ECF tai EOX, tai dosetakselia sisältävät tripletit, kuten DCF, ovat myrkyllisempiä, mutta eivät parempia kuin fluoripyrimidiinidupletit, kuten FOLFOX tai FOLFIRI, tämän tutkimuksen tavoitteena on kehittää tehokas uusi, mutta mahdollisesti vähemmän myrkyllinen. hoito-ohjelma metastaattisten GE-syöpien hoidossa, joka tarjoaa mahdollisuuden pidemmän taudin hallinnan tuloksena 100-prosenttisesti altistumisesta kahdelle aktiiviselle dubletille ensimmäisen linjan hoitoympäristössä ja parantuneen pelastavan toisen linjan hoidon nopeudessa.
• Lisäksi tässä tutkimuksessa arvioidaan varhaista FDG-PET/CT-vastetta ja useita muita kliinisiä ja patologisia muuttujia sekä niiden korrelaatiota PFS:n ja QOL:n kanssa käyttämällä tätä uutta hoito-ohjelmaa, jonka lopullisena tavoitteena on parantaa tämän erittäin kuolemaan johtavan syövän hoitoa. Tuloksia käytetään tulevassa yhteistyössä ja myöhäisen vaiheen kokeilun kehittämisessä kansallisella tasolla.

Tietojen käännös

• Tutkimustuloksia esitellään terveydenhuollon ammattilaisille, potilaille ja heidän perheilleen sekä päättäjille eri alustalla. Tulokset jaetaan P&T-komitean ja PFAC:n jäsenten kanssa. Tulos esitellään Länsi-Kanadan ruoansulatuskanavan syöpäryhmille. Tulokset julkaistaan ​​vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa ja niitä esitellään kansainvälisissä, kansallisissa ja paikallisissa konferensseissa.