FOLFIRI si alterna con FOLFOX nell'adenocarcinoma gastrico ed esofageo metastatico non trattato (LOGIC)

Conoscenze attuali e fondamento logico I tumori gastro-esofagei (GE) sono una malattia altamente aggressiva e rappresentano una delle principali cause di morte correlata al cancro nel mondo. Nonostante i miglioramenti nelle tecniche chirurgiche e radiologiche e la disponibilità di nuovi agenti, la prognosi dei tumori GE ricorrenti rimane molto scarsa (1-4). I tumori GE comprendono uno dei tumori degli organi solidi con un alto tasso di mortalità. Sebbene 5.600 (2,8%) dei 196.900 tumori di nuova diagnosi stimati in Canada nel 2015 fossero tumori GE, 4.100 (5,2%) dei 78.000 decessi correlati al cancro provenivano da tumori GE (3). La necessità di nuove strategie per migliorare l'attuale terapia è quindi vitale nella gestione del cancro GE.

In molti studi clinici, il trattamento dei tumori metastatici gastrici ed esofagei si è unito e la maggior parte dei pazienti con tumori gastrici, esofagei o GE sono trattati con regimi chemioterapici paralleli. L'obiettivo del trattamento nei pazienti con carcinoma GE metastatico è controllare la malattia, mantenere o migliorare la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza. In una meta-analisi di tre studi che confrontavano la chemioterapia rispetto alla migliore terapia di supporto, c'era un vantaggio significativo nella sopravvivenza globale a favore della chemioterapia (hazard ratio [HR] 0,37; 95% CI 0,24 -0,55) (5). Pertanto, la chemioterapia dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti con un performance status adeguato.

In generale, la chemioterapia di combinazione è stata associata a tassi di risposta più elevati e a una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia a singolo agente. Per la maggior parte dei pazienti con tumori GE la chemioterapia di combinazione rappresenta lo standard di cura.

L'ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracile) rimane uno dei regimi di riferimento per il trattamento di prima linea dei tumori GE metastatici. Tuttavia, quando sia l'oxaliplatino (O) che la capecitabina (X) vengono sostituiti al cisplatino (C) e al 5FU (F), rispettivamente nel regime ECF (EOX, EOF, ECX), i risultati sono almeno altrettanto buoni che con ECF (6 ). FOLFOX è stato anche confrontato con ECF con risultati comparabili. Uno studio intergruppo di fase 2 ha valutato ECF, irinotecan e cisplatino (IC) o FOLFOX in combinazione con cetuximab e ha concluso che i tassi di risposta, la PFS e l'OS mediana erano comparabili nei gruppi ECF e FOLFOX. Il regime basato su FOLFOX ha richiesto meno modifiche del trattamento rispetto ad altri regimi (7).

Anche i regimi a base di irinotecan sembravano essere superiori a cisplatino/5FU nei tassi di risposta e nella sopravvivenza nell'intervallo di 10-12 mesi (8,9). Uno studio randomizzato di fase 3 ha valutato 416 pazienti con adenocarcinoma avanzato della giunzione gastrica o esofagogastrica (EGJ) che sono stati assegnati a FOLFIRI o ECX (10). Non ci sono state differenze significative nella PFS mediana, OS o tassi di risposta tra i due regimi. Il tempo al fallimento del trattamento ha favorito il FOLFIRI (5,1 contro 4,2 mesi). Inoltre, FOLFIRI è stato complessivamente meglio tollerato (tasso di tossicità di grado 3 o 4 69 contro 84% con ECX). Sebbene i regimi a base di docetaxel come DCF abbiano mostrato un miglioramento significativo nella risposta, PFS e OS rispetto a cisplatino/5-FU, è un regime più tossico con tassi più elevati di tossicità di grado 3 o 4 e non è comunemente usato in Canada ( 11-13).

Nonostante un gran numero di studi randomizzati, non esiste un regime chemioterapico standard di prima linea accettato a livello globale nel carcinoma GE avanzato HER2 negativo. Una meta-analisi di studi chemioterapici di prima linea per tumori GE metastatici che hanno coinvolto 10.249 pazienti in 50 studi che comprendevano 17 diversi regimi chemioterapici con 37 confronti diretti ha mostrato che le triplette contenenti antracicline come ECF o EOX e la tripletta contenente docetaxel DCF erano più tossico ma non superiore ai doppietti fluoropirimidinici rispetto a PFS o OS (14). Sebbene le doppiette contenenti fluoropirimidina non cisplatino, le doppiette fluoropirimidina-cisplatino e tutti i regimi di tripletta abbiano mostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza globale rispetto alla sola fluoropirimidina, una doppietta fluoropirimidina-noncisplatino contenente oxaliplatino (FOx) o irinotecan (FI) ha migliorato significativamente l'OS rispetto a un fluoropirimidina più doppietto di cisplatino (per FI, l'HR per morte era 0,85, IC 95% 0,71-0,99; per FOx, l'HR era 0,83, 95% CI 0,71-0,98). Il doppietto cisplatino/fluoropirimidina è stato anche associato a una maggiore tossicità di grado 3 o 4. Inoltre, una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti del gruppo GASTRICO che ha coinvolto 4245 pazienti di 55 studi ammissibili ha concluso che non vi era alcun ruolo per l'epirubicina in combinazione con una fluoropirimidina e un agente a base di platino (15).

Pertanto, sulla base dei profili di efficacia e tossicità, le doppiette di fluoropirimidina FOLFOX o FOLFIRI sono la terapia di prima linea preferita rispetto alle doppiette di cisplatino, alle triplette di antraciclina e al DCF. Un numero considerevole di pazienti che hanno una progressione della malattia dopo una chemioterapia di prima linea potrebbero non essere sottoposti a ulteriore terapia attiva, principalmente a causa del deterioramento del loro performance status o degli effetti collaterali correlati a trattamenti precedenti. Sebbene le combinazioni di 5-FU con irinotecan e oxaliplatino (FOLFOXIRI) siano un regime attivo nel cancro del colon-retto e del pancreas, è stato associato a un tasso più elevato di effetti avversi. Inoltre, questo regime è attualmente somministrato nei due principali centri di trattamento del Saskatchewan che richiedono frequenti viaggi a lunga distanza.

Lo studio LOGIC mira a valutare l'efficacia e la tossicità di un nuovo regime composto da FOLFOX bisettimanale per due cicli alternati a FOLFIRI per due cicli (FOLFOX-FOLFIRI) come terapia di prima linea per i pazienti con tumori GE metastatici precedentemente non trattati. Questo nuovo programma esporrà i pazienti a tre agenti attivi nel contesto di prima linea senza la tossicità tipicamente associata quando tutti e tre i farmaci vengono somministrati insieme. Inoltre, poiché l'oxaliplatino è associato a neuropatia significativa, la riduzione dell'esposizione a questo farmaco in un programma alternato può comportare una minore neurotossicità cumulativa e un maggiore utilizzo del trattamento di seconda linea.

Domande e ipotesi di ricerca

• Se un nuovo regime di trattamento composto da FOLFOX bisettimanale alternato a FOLFIRI come terapia di prima linea per i pazienti con tumori GE metastatici precedentemente non trattati sia altrettanto efficace e meno tossico rispetto agli altri regimi disponibili a due e tre farmaci?
• Se una risposta alla scansione precoce della tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET) e altri biomarcatori correlano con PFS e OS migliori nei pazienti con carcinoma GE metastatico trattati con FOLFOX in alternanza con FOLFIRI?
• Qual è il tasso di terapia di seconda linea nei pazienti con carcinoma GE metastatico che hanno ricevuto FOLFOX di prima linea in alternanza con FOLFIRI?
• Ipotizziamo che questo nuovo regime FOLFOX-FOLFIRI sia meno tossico ma almeno altrettanto efficace degli altri regimi a due e tre farmaci disponibili nel carcinoma GE metastatico e che una risposta FDG-PET precoce sia associata a un migliore tasso di PFS. Ipotizziamo anche che questo nuovo regime sia associato a un basso tasso di declino della qualità della vita a 3 e 6 mesi.

Obiettivi

3.1 Obiettivi primari

• Per valutare la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti con carcinoma GE metastatico trattati con FOLFOX-FOLFIRI.
• Determinare la correlazione tra vari biomarcatori clinici e patologici, tra cui una risposta precoce alla scansione FDG-PET e la sopravvivenza libera da progressione e la qualità della vita dei pazienti trattati con FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Obiettivi secondari

• Valutare la qualità della vita dei pazienti trattati con FOLFOX in alternanza con FOLFIRI.
• Determinare il tasso di risposta, il tempo al fallimento del trattamento e la sopravvivenza globale dei pazienti trattati con FOLFOX in alternanza con FOLFIRI.
• Valutare le tossicità del trattamento, compreso il tasso di neurotossicità con FOLFOX alternato a FOLFIRI.

Criteri di ammissibilità 4.1 Criteri di inclusione

• Pazienti adulti (≥18 anni di età) con adenocarcinoma HER2 negativo istologicamente provato o carcinoma scarsamente differenziato dell'esofago, tumori della giunzione GE e cancro gastrico.
• Malattia metastatica misurabile o valutabile.
• Performance status Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0-2 e aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Nessuna precedente chemioterapia per malattia avanzata.
• Adeguato funzionamento del midollo osseo, del fegato e dei reni. 4.2 Criteri di esclusione
• Allattamento o gravidanza.
• Secondo tumore primario attivo eccetto il cancro in situ o il cancro della pelle non melanoma.
• Metastasi cerebrali o carcinomatosi leptomeningea.
• Condizioni mediche concomitanti gravi o non compensate inclusa la neuropatia periferica.

Metodi

5.1 Disegno dello studio

• Lo studio LOGIC è uno studio di fase 2 a braccio singolo. 5.2 Dimensione del campione
• Sulla base di tassi di risposta del 40-50% con la chemioterapia di combinazione negli studi randomizzati, per raggiungere l'80% di potenza il campione richiesto in questo studio a braccio singolo è N=36 con livello di significatività del 5% e test a due code. A questo potere saremo in grado di fare analisi appropriate e confronti significativi di efficacia e tossicità.

5.3 Tempi di reclutamento

• Ogni anno a circa 100 pazienti viene diagnosticato un cancro gastrico, esofageo e gastro-esofageo nel Saskatchewan. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti ha una malattia avanzata alla diagnosi o sviluppa un cancro ricorrente dopo il trattamento curativo. Sulla base di ciò, abbiamo stimato che ogni mese saremo in grado di reclutare da 2 a 3 pazienti presso i due principali centri oncologici (il Saskatoon Cancer Center e l'Allan Blair Cancer Center) nel Saskatchewan e il reclutamento sarà completato in 18-24 mesi.

5.4 Analisi

• I tassi di risposta ei tassi di malattia stabile saranno riassunti dalle percentuali e dal loro IC al 95%. Le curve di sopravvivenza saranno analizzate utilizzando il metodo Kaplan-Meier e le differenze tra i gruppi saranno analizzate utilizzando il log-rank test. L'efficacia e la tossicità di questo nuovo regime saranno confrontate con il controllo storico della letteratura pubblicata. La correlazione sarà significativa al livello 0,05 (a due code). Verranno eseguite analisi univariate per valutare vari fattori clinici e patologici per la loro correlazione con la prognosi e, se possibile, verrà eseguita un'analisi multivariata. Verranno utilizzati modelli misti lineari per valutare i cambiamenti nel tempo per la QOL complessiva e per componenti separate della QOL.

Regime chemioterapico

6.1 FOLFOX Orario di dosaggio del farmaco Oxaliplatino 85 mg/m2 Giorno 1 Leucovorin 400 mg/m2 Giorno 1 Fluorouracile 400 mg/m2 Giorno 1 Fluorouracile 2400 mg/m2 48 ore di infusione

• per pazienti con ECOG P 6.2 FOLFIRI Farmaco Dosaggio Tempistica Irinotican 180 mg/m2 Giorno 1 Leucovorin 400 mg/m2 Giorno 1 Fluorouracile 400 mg/m2 Giorno 1 Fluorouracile 2400 mg/m 48 ore di infusione
• per i pazienti con ECOG P

Valutazione, interventi e visite di follow-up 7.1 Valutazione di base

• La valutazione del paziente prima del trattamento include una storia clinica completa e un esame fisico, emocromo completo, test di funzionalità renale ed epatica (bilirubina, AST, fosfatasi alcalina), albumina, elettroliti, magnesio, calcio, misurazioni dei livelli carcinoembrionali sierici (CEA) e TAC di torace, addome e pelvi (una scansione basale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni 4 cicli).
• Le risposte saranno valutate con criteri standard di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) mediante scansioni TC e saranno integrate da una scansione FDG-PET/TC.

7.2 Visite di controllo

• I pazienti saranno visitati prima del secondo ciclo di FOLFOX e FOLFIRI e prima di ogni altra infusione con anamnesi, esame, emocromo e differenziale, piastrine, creatinina, LFT (bilirubina, AST, fosfatasi alcalina), elettroliti, albumina e pressione sanguigna misurazione.

7.3 Modifica della dose

• La tossicità sarà classificata in base ai criteri comuni di tossicità versione 4 del National Cancer Institute (NCI).
• Le riduzioni specifiche del farmaco e la gestione della neurotossicità saranno effettuate in conformità con le raccomandazioni pubblicate per FOLFOX e FOLFIRI a discrezione dell'oncologo curante.

7.4 Valutazione della risposta

• Le risposte saranno valutate con criteri standard di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) mediante scansioni TC e saranno integrate da una scansione FDG-PET/TC.

7.5 Durata del trattamento È previsto un massimo di 12 cicli, ma il trattamento potrebbe essere continuato al di fuori del protocollo nei pazienti senza progressione della malattia in caso di beneficio clinico. La chemioterapia di seconda linea sarà lasciata alla discrezione del medico curante.

Qualità della vita

• La qualità della vita (QOL) si concentra sul costrutto del paziente. La salute fisica, lo stato funzionale, i domini sessuali e psicosociali sono considerati elementi chiave nella misurazione della qualità della vita. Il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro (EORTC) Core 30 (QLQ-C30) insieme al modulo per il cancro esofago-gastrico dell'EORTC (QLQ-OG25).
• L'EORTC QLQ-C30 è uno strumento ampiamente utilizzato per misurare la QOL generale del cancro. Consiste di 30 elementi e le risposte dei pazienti vengono trasformate per produrre punteggi da 0 a 100 su cinque scale funzionali, nove scale dei sintomi e una scala che rappresenta la qualità globale della vita. Punteggi più alti della scala funzionale indicano una migliore qualità della vita, mentre punteggi più alti della scala/item dei sintomi indicano un livello più elevato di sintomi.
• Il QLQ-OG25 ha sei scale, disfagia, restrizioni alimentari, reflusso, odinofagia, dolore e ansia. Il QLQ-OG25 è raccomandato per integrare il QLQ-C30 dell'EORTC nella valutazione dell'HRQL in pazienti con carcinoma esofageo, giunzionale o gastrico (16). Sono disponibili sia la versione inglese che quella francese del questionario. La QOL sarà misurata al basale e poi ogni quattro settimane fino alla progressione della malattia.

Scienza correlativa

• La tomografia ad emissione di positroni è comunemente usata per integrare l'imaging anatomico nella gestione del cancro (17). Una scansione CT-PET consente di ottenere immagini che rappresentano sia le proprietà anatomiche che quelle metaboliche. Una PET/TC è emersa come uno strumento efficace per la valutazione diagnostica e terapeutica in molti tipi di tumori, compresi i tumori GE. L'evidenza ha suggerito che la FDG-PET/CT sembra essere un efficace strumento non invasivo per la valutazione della risposta nel cancro GE (18,19). La risposta precoce alla FDG-PET sarà correlata con PFS e QOL.
• Inoltre, verrà valutata la correlazione tra i risultati e vari biomarcatori come il grado del tumore, il rapporto tra linfociti e neutrofili, la caderina E, il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti, TP53 e l'instabilità dei microsatelliti. Verranno eseguite analisi immunoistochimiche di campioni tumorali inclusi in paraffina utilizzando anticorpi contro diversi biomarcatori tra cui P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-caderina, recettore del fattore di crescita dei fibroblasti e Ki-67. Inoltre, utilizzeremo il database del proteoma del plasma (http://www.plasmaproteomedatabase.org) per identificare nuovi biomarcatori. Lo scopo di queste analisi è identificare i geni tumore-specifici differenzialmente espressi che codificano per il proteoma plasmatico.
• Selezioneremo i marcatori tumorali in base al loro gradiente di espressione differenziale ed esamineremo almeno quattro marcatori utilizzando saggi ELISA nei campioni di plasma del paziente (a 0 e 2 mesi di trattamento) per valutare i loro valori predittivi e prognostici.

Significato

• Sulla base dell'evidenza indiretta che le triplette contenenti antracicline come ECF o EOX o le triplette contenenti docetaxel come DCF sono più tossiche ma non superiori alle doppiette fluoropirimidiniche come FOLFOX o FOLFIRI, questo studio mira a sviluppare un nuovo efficace ma potenzialmente meno tossico regime nella gestione dei tumori GE metastatici, offrendo la possibilità di un controllo della malattia più lungo come risultato dell'esposizione del 100% a due doppiette attive in un contesto di trattamento di prima linea e un miglioramento del tasso di terapia di salvataggio di seconda linea.
• Inoltre, questo studio valuterà una risposta precoce FDG-PET/CT e varie altre variabili cliniche e patologiche e la loro correlazione con PFS e QOL utilizzando questo nuovo regime con l'obiettivo finale di migliorare la cura di questo cancro altamente fatale. I risultati saranno utilizzati per la futura collaborazione e lo sviluppo di una sperimentazione in fase avanzata a livello nazionale.

Traduzione di conoscenza

• I risultati della ricerca saranno presentati agli operatori sanitari, ai pazienti e alle loro famiglie e ai decisori utilizzando varie piattaforme. I risultati saranno condivisi con il comitato P&T ei membri del PFAC. Il risultato sarà presentato ai gruppi di cancro gastrointestinale del Canada occidentale. I risultati saranno pubblicati su riviste scientifiche peer reviewed e saranno presentati a conferenze internazionali, nazionali e locali.