FOLFIRI чередуется с FOLFOX при нелеченой метастатической аденокарциноме желудка и пищевода (LOGIC)

Современные знания и обоснование Рак желудочно-пищеводного тракта (ГЭ) представляет собой очень агрессивное заболевание и является одной из основных причин смерти от рака в мире. Несмотря на усовершенствование хирургических и лучевых методов и доступность новых препаратов, прогноз рецидивов рака ГЭ остается очень неблагоприятным (1-4). Рак ГЭ представляет собой один из видов рака паренхиматозных органов с высокой летальностью. Хотя 5 600 (2,8%) из примерно 196 900 новых случаев рака в Канаде в 2015 г. были раком ГЭ, 4100 (5,2%) из 78 000 смертей, связанных с раком, были вызваны ГЭ раком (3). Таким образом, потребность в новых стратегиях для улучшения существующей терапии жизненно важна для лечения рака GE.

Во многих клинических испытаниях лечение метастатического рака желудка и пищевода было объединено, и большинство пациентов с раком желудка, пищевода или ГЭ лечили параллельными химиотерапевтическими схемами. Целью лечения пациентов с метастатическим раком ГЭ является контроль заболевания, поддержание или улучшение качества жизни и увеличение выживаемости. В метаанализе трех испытаний, сравнивающих химиотерапию с лучшей поддерживающей терапией, было отмечено значительное улучшение общей выживаемости в пользу химиотерапии (отношение рисков [ОР] 0,37; 95% ДИ 0,24–0,55) (5). Следовательно, химиотерапия должна рассматриваться для пациентов с соответствующим функциональным статусом.

В целом комбинированная химиотерапия была связана с более высокой частотой ответа и лучшей выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемостью (ОВ) по сравнению с химиотерапией с одним агентом. Для большинства пациентов с раком ГЭ комбинированная химиотерапия представляет собой стандарт лечения.

ECF (эпирубицин, цисплатин, 5-фторурацил) остается одной из эталонных схем лечения первой линии метастатического рака GE. Однако при замене цисплатина (C) и 5FU (F) оксалиплатином (O) и капецитабином (X) соответственно в режиме ECF (EOX, EOF, ECX) результаты, по крайней мере, такие же хорошие, как и при использовании ECF (6). ). FOLFOX также сравнивали с ECF с сопоставимыми результатами. В межгрупповом исследовании фазы 2 оценивали ECF, иринотекан и цисплатин (IC) или FOLFOX в комбинации с цетуксимабом, и пришли к выводу, что частота ответа, PFS и медиана ОВ были сопоставимы в группах ECF и FOLFOX. Схема на основе FOLFOX требовала меньшего количества модификаций лечения по сравнению с другими схемами (7).

Схемы на основе иринотекана также превосходили цисплатин/5-фторурацил по частоте ответа и выживаемости в диапазоне 10-12 месяцев (8,9). Рандомизированное исследование фазы 3 оценивало 416 пациентов с распространенной аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода (EGJ), которые были назначены либо в FOLFIRI, либо в ECX (10). Не было никаких существенных различий в медиане ВБП, ОВ или частоте ответа между двумя режимами. Время до неэффективности лечения благоприятствовало FOLFIRI (5,1 против 4,2 месяца). Кроме того, FOLFIRI в целом лучше переносился (уровень токсичности 3 или 4 степени 69 по сравнению с 84% при использовании ECX). Хотя схемы на основе доцетаксела, такие как DCF, продемонстрировали значительное улучшение ответа, ВБП и ОВ по сравнению с цисплатином/5-ФУ, эта схема является более токсичной с более высокой степенью токсичности 3 или 4 степени и обычно не используется в Канаде. 11-13).

Несмотря на большое количество рандомизированных исследований, общепринятой стандартной схемы химиотерапии первой линии при прогрессирующем HER2-негативном раке ГЭ не существует. Метаанализ испытаний химиотерапии первой линии для метастатического рака GE с участием 10 249 пациентов в 50 исследованиях, включающих 17 различных схем химиотерапии, с 37 прямыми сравнениями показал, что триплеты, содержащие антрациклин, такие как ECF или EOX, и триплет, содержащий доцетаксел, DCF были более эффективными. токсичны, но не превосходят дублеты фторпиримидина в отношении ВБП или ОВ (14). Хотя дуплеты фторпиримидин-нонцисплатин, дуплеты фторпиримидин-цисплатин и все тройные схемы показали значительное улучшение общей выживаемости по сравнению с одним фторпиримидином, дуплет фторпиримидин-нонцисплатин, содержащий оксалиплатин (FOx) или иринотекан (FI), значительно улучшал ОВ по сравнению с фторпиримидином плюс цисплатиновый дублет (для FI ОР смерти составил 0,85, 95% ДИ 0,71-0,99; для FOx ОР составил 0,83, 95% ДИ 0,71–0,98). Дублет цисплатин/фторпиримидин также был связан с большей токсичностью 3 или 4 степени. Кроме того, метаанализ данных отдельных пациентов группы GASTRIC с участием 4245 пациентов из 55 подходящих исследований показал, что эпирубицин не играет никакой роли в комбинации с фторпиримидином и препаратом платины (15).

Следовательно, исходя из профилей эффективности и токсичности, фторпиримидиновые дуплеты FOLFOX или FOLFIRI являются предпочтительной терапией первой линии по сравнению с цисплатиновыми дуплетами, антрациклиновыми триплетами и DCF. Значительное число пациентов, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после химиотерапии первой линии, могут не проходить дальнейшую активную терапию, в основном из-за ухудшения их общего состояния или побочных эффектов, связанных с предыдущим лечением. Хотя комбинация 5-ФУ с иринотеканом и оксалиплатином (FOLFOXIRI) является активной схемой лечения колоректального рака и рака поджелудочной железы, она связана с более высокой частотой побочных эффектов. Кроме того, этот режим в настоящее время применяется в двух крупных лечебных центрах в Саскачеване, требующих частых поездок на дальние расстояния.

Исследование LOGIC направлено на оценку эффективности и токсичности новой схемы, состоящей из двухнедельного применения FOLFOX в течение двух циклов, чередующихся с FOLFIRI в течение двух циклов (FOLFOX-FOLFIRI), в качестве терапии первой линии для пациентов с ранее нелеченными метастатическими раковыми опухолями. Этот новый график будет подвергать пациентов воздействию трех активных агентов в условиях первой линии без токсичности, которая обычно возникает при совместном применении всех трех препаратов. Кроме того, поскольку оксалиплатин связан со значительной невропатией, уменьшение воздействия этого препарата в чередующемся режиме может привести к меньшей кумулятивной нейротоксичности и более широкому использованию терапии второй линии.

Вопросы исследования и гипотеза

• Является ли новая схема лечения, состоящая из двухнедельного чередования FOLFOX с FOLFIRI в качестве терапии первой линии для пациентов с ранее нелеченным метастатическим раком GE, столь же эффективна и менее токсична по сравнению с другими доступными двух- и трехкомпонентными схемами?
• Коррелируют ли ранний ответ на сканирование с помощью фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ) и другие биомаркеры с лучшей ВБП и общей выживаемостью у пациентов с метастатическим раком ГЭ, получающих FOLFOX, чередующийся с FOLFIRI?
• Какова частота терапии второй линии у пациентов с метастатическим раком ГЭ, получавших FOLFOX первой линии, чередующихся с FOLFIRI?
• Мы предполагаем, что эта новая схема FOLFOX-FOLFIRI менее токсична, но, по крайней мере, так же эффективна, как и другие схемы с двумя и тремя препаратами, доступные при метастатическом раке GE, и что ранний ответ FDG-PET связан с лучшим показателем PFS. Мы также предполагаем, что этот новый режим связан с низкой скоростью снижения качества жизни через 3 и 6 месяцев.

Цели

3.1 Основные цели

• Оценить выживаемость без прогрессирования у пациентов с метастатическим раком GE, получающих лечение с помощью FOLFOX-FOLFIRI.
• Определить корреляцию между различными клиническими и патологическими биомаркерами, включая ранний ответ на сканирование ФДГ-ПЭТ, выживаемость без прогрессирования заболевания и качество жизни пациентов, получавших лечение с помощью FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Второстепенные цели

• Оценить качество жизни пациентов, получавших лечение FOLFOX вперемежку с FOLFIRI.
• Определить частоту ответа, время до неудачного лечения и общую выживаемость пациентов, получавших FOLFOX, чередующийся с FOLFIRI.
• Оценить токсичность лечения, включая уровень нейротоксичности при чередовании FOLFOX с FOLFIRI.

Критерии приемлемости 4.1 Критерии включения

• Взрослые пациенты (старше 18 лет) с гистологически подтвержденной HER2-отрицательной аденокарциномой или низкодифференцированной карциномой пищевода, опухолями желудочно-кишечного перехода и раком желудка.
• Поддающееся измерению или оценке метастатическое заболевание.
• Статус производительности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-2 и ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
• Отсутствие предшествующей химиотерапии по поводу распространенного заболевания.
• Адекватное функционирование костного мозга, печени и почек. 4.2 Критерии исключения
• Грудное вскармливание или беременность.
• Активный второй первичный рак, за исключением рака in situ или немеланомного рака кожи.
• Церебральные метастазы или лептоменингеальный карциноматоз.
• Тяжелые или некомпенсированные сопутствующие заболевания, включая периферическую невропатию.

Методы

5.1 Дизайн исследования

• Исследование LOGIC представляет собой одногрупповое исследование фазы 2. 5.2 Размер выборки
• Основываясь на частоте ответа 40-50% при комбинированной химиотерапии в рандомизированных исследованиях, для достижения мощности 80% необходимая выборка в этом исследовании с одной группой составляет N = 36 с уровнем значимости 5% и двусторонним тестом. При такой мощности мы сможем проводить соответствующие анализы и значимое сравнение эффективности и токсичности.

5.3 График набора

• Каждый год примерно у 100 пациентов в Саскачеване диагностируют рак желудка, пищевода и желудочно-пищеводного тракта. К сожалению, у большинства пациентов на момент постановки диагноза заболевание либо прогрессирует, либо после радикального лечения развивается рецидив рака. Исходя из этого, мы подсчитали, что каждый месяц мы сможем набирать от 2 до 3 пациентов в двух основных онкологических центрах (Онкологический центр Саскатуна и Онкологический центр Аллана Блэра) в Саскачеване, и набор будет завершен через 18-24 месяца.

5.4 Анализ

• Показатели ответа и показатели стабильного заболевания будут суммированы в процентах и ​​их 95% ДИ. Кривые выживания будут проанализированы с использованием метода Каплана-Мейера, а различия между группами будут проанализированы с использованием логарифмического рангового критерия. Эффективность и токсичность этого нового режима будут сравниваться с историческим контролем из опубликованной литературы. Корреляция будет значимой на уровне 0,05 (двухсторонняя). Будет проведен одномерный анализ для оценки различных клинических и патологических факторов на предмет их корреляции с прогнозом, и, если возможно, будет проведен многофакторный анализ. Линейные смешанные модели будут использоваться для оценки изменений во времени общего качества жизни и отдельных компонентов качества жизни.

Режим химиотерапии

6.1 Препарат FOLFOX Дозировка Сроки Оксалиплатин 85 мг/м2 1-й день Лейковорин 400 мг/м2 1-й день Фторурацил 400 мг/м2 1-й день Фторурацил 2400 мг/м2 48-часовая инфузия

• для пациентов с ECOG P 6.2 FOLFIRI Препарат Дозировка Время Иринотикан 180 мг/м2 1-й день Лейковорин 400 мг/м2 1-й день Фторурацил 400 мг/м2 1-й день Фторурацил 2400 мг/м 48-часовая инфузия
• для пациентов с ECOG P

Оценка, вмешательства и последующие визиты 7.1 Исходная оценка

• Оценка состояния пациента перед лечением включает в себя полный клинический анамнез и физикальное обследование, общий анализ крови, функциональные тесты почек и печени (билирубин, АСТ, щелочная фосфатаза), альбумин, электролиты, магний, кальций, измерения уровня карциноэмбрионального рака (СЕА) в сыворотке и КТ. грудной клетки, живота и таза (базовое сканирование в течение 4 недель от начала лечения, а затем с каждым 4-м циклом).
• Ответы будут оцениваться с помощью стандартных критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) с помощью компьютерной томографии и будут дополнены сканированием ФДГ-ПЭТ/КТ.

7.2 Последующие визиты

• Пациенты будут осмотрены перед вторым циклом FOLFOX и FOLFIRI и перед каждой второй инфузией с историей болезни, обследованием и общим анализом крови и дифференциальным диагнозом, тромбоцитами, креатинином, LFT (билирубин, AST, щелочная фосфатаза), электролитами, альбумином и артериальным давлением. измерение.

7.3 Модификация дозы

• Токсичность будет оцениваться в соответствии с Общими критериями токсичности Национального института рака (NCI) версии 4.
• Конкретное снижение дозы препарата и контроль нейротоксичности будут проводиться в соответствии с опубликованными рекомендациями для FOLFOX и FOLFIRI по усмотрению лечащего онколога.

7.4 Оценка реакции

• Ответы будут оцениваться с помощью стандартных критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) с помощью компьютерной томографии и будут дополнены сканированием ФДГ-ПЭТ/КТ.

7.5 Продолжительность лечения Запланировано максимум 12 циклов, но лечение может быть продолжено вне протокола у пациентов без прогрессирования заболевания в случаях клинической пользы. Химиотерапия второй линии остается на усмотрение лечащего врача.

Качество жизни

• Качество жизни (КЖ) фокусируется на конструкте пациента. Физическое здоровье, функциональное состояние, сексуальная и психосоциальная сферы считаются ключевыми элементами измерения качества жизни. Опросник качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) Core 30 (QLQ-C30) вместе с модулем рака пищевода и желудка EORTC (QLQ-OG25).
• EORTC QLQ-C30 — это широко используемый прибор для измерения общего качества жизни при раке. Он состоит из 30 пунктов, и ответы пациентов преобразуются для получения баллов от 0 до 100 по пяти функциональным шкалам, девяти шкалам симптомов и шкале, представляющей общее качество жизни. Более высокие баллы по функциональной шкале указывают на лучшее качество жизни, тогда как более высокие баллы по шкале симптомов/элементам указывают на более высокий уровень симптомов.
• QLQ-OG25 имеет шесть шкал, дисфагию, ограничения в еде, рефлюкс, одинофагию, боль и тревогу. QLQ-OG25 рекомендуется в дополнение к EORTC QLQ-C30 при оценке HRQL у пациентов с раком пищевода, соединительной ткани или желудка (16). Доступны как английская, так и французская версии анкеты. Качество жизни будет измеряться на исходном уровне, а затем каждые четыре недели до прогрессирования заболевания.

Коррелятивная наука

• Позитронно-эмиссионная томография обычно используется в дополнение к анатомической визуализации при лечении рака (17). КТ-ПЭТ позволяет получать изображения, представляющие как анатомические, так и метаболические свойства. ПЭТ/КТ стала эффективным инструментом для диагностической и терапевтической оценки многих видов рака, включая рак ГЭ. Данные свидетельствуют о том, что ФДГ-ПЭТ/КТ, по-видимому, является эффективным неинвазивным инструментом для оценки ответа при раке ГЭ (18,19). Ранний ответ на ФДГ-ПЭТ будет коррелировать с ВБП и КЖ.
• Кроме того, будет оцениваться корреляция между исходами и различными биомаркерами, такими как степень опухоли, соотношение лимфоцитов и нейтрофилов, E-кадгерин, рецептор фактора роста фибробластов, TP53 и микросателлитная нестабильность. Будет проведен иммуногистохимический анализ образцов опухолей, залитых парафином, с использованием антител против нескольких биомаркеров, включая P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-кадгерин, рецептор фактора роста фибробластов и Ki-67. Кроме того, мы будем использовать базу данных протеома плазмы (http://www.plasmaproteomedatabase.org) для выявления новых биомаркеров. Целью этих анализов является идентификация дифференциально экспрессируемых опухолеспецифических генов, которые кодируют протеом плазмы.
• Мы выберем опухолевые маркеры на основе их градиента дифференциальной экспрессии и исследуем не менее четырех маркеров с помощью анализов ELISA в образцах плазмы пациента (в 0 и 2 месяца лечения), чтобы оценить их прогностические и прогностические значения.

Значимость

• Основываясь на косвенных доказательствах того, что триплеты, содержащие антрациклин, такие как ECF или EOX, или триплеты, содержащие доцетаксел, такие как DCF, более токсичны, но не превосходят дублеты фторпиримидина, такие как FOLFOX или FOLFIRI, это исследование направлено на разработку нового эффективного, но потенциально менее токсичного режим лечения метастатического GE-рака, предлагающий возможность более длительного контроля заболевания в результате 100% воздействия двух активных дублетов в условиях лечения первой линии и улучшения показателей спасительной терапии второй линии.
• Кроме того, в этом исследовании будет оцениваться ранний ответ на ФДГ-ПЭТ/КТ и различные другие клинические и патологические переменные, а также их корреляция с ВБП и КЖ с использованием этого нового режима с конечной целью улучшить лечение этого высокофатального рака. Результаты будут использованы для дальнейшего сотрудничества и разработки поздней фазы испытаний на национальном уровне.

Перевод знаний

• Результаты исследования будут представлены медицинским работникам, пациентам и их семьям, а также лицам, принимающим решения, с использованием различных платформ. Выводы будут переданы комитету P&T и членам PFAC. Результат будет представлен западно-канадским группам по борьбе с желудочно-кишечным раком. Результаты будут опубликованы в рецензируемых научных журналах и представлены на международных, национальных и местных конференциях.