Alternar FOLFIRI con FOLFOX en adenocarcinoma gástrico y esofágico metastásico no tratado (LOGIC)

Conocimiento actual y justificación Los cánceres gastroesofágicos (GE) son una enfermedad altamente agresiva y son una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en el mundo. A pesar de las mejoras en las técnicas quirúrgicas y de radiación y la disponibilidad de agentes más nuevos, el pronóstico de los cánceres GE recurrentes sigue siendo muy pobre (1-4). Los cánceres GE comprenden uno de los cánceres de órganos sólidos con una alta tasa de mortalidad. Aunque 5600 (2,8 %) de los 196 900 cánceres recién diagnosticados estimados en Canadá en 2015 fueron cánceres transgénicos, 4100 (5,2 %) de las 78 000 muertes relacionadas con el cáncer fueron por cánceres transgénicos (3). Por lo tanto, la necesidad de nuevas estrategias para mejorar la terapia actual es vital en el manejo del cáncer GE.

En muchos ensayos clínicos, el tratamiento de cánceres gástricos y esofágicos metastásicos se fusionó, y la mayoría de los pacientes con cánceres gástricos, esofágicos o GE se tratan con regímenes quimioterapéuticos paralelos. El objetivo del tratamiento en pacientes con cáncer GE metastásico es controlar la enfermedad, mantener o mejorar la calidad de vida y prolongar la supervivencia. En un metanálisis de tres ensayos que compararon la quimioterapia con la mejor atención de apoyo, hubo un beneficio significativo en la supervivencia general a favor de la quimioterapia (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0,37; IC del 95 %: 0,24 -0,55) (5). Por lo tanto, se debe considerar la quimioterapia para pacientes con un estado funcional adecuado.

En general, la quimioterapia combinada se ha asociado con tasas de respuesta más altas y una mejor supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia general (SG) en comparación con la quimioterapia con agente único. Para la mayoría de los pacientes con cánceres GE, la quimioterapia combinada representa el tratamiento estándar.

El ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracilo) sigue siendo uno de los regímenes de referencia para el tratamiento de primera línea de los cánceres GE metastásicos. Sin embargo, cuando oxaliplatino (O) y capecitabina (X) se sustituyen por cisplatino (C) y 5FU (F), respectivamente en el régimen ECF (EOX, EOF, ECX), los resultados son al menos tan buenos como con ECF (6 ). FOLFOX también se ha comparado con ECF con resultados comparables. Un ensayo intergrupal de fase 2 evaluó ECF, irinotecán y cisplatino (IC), o FOLFOX en combinación con cetuximab, y concluyó que las tasas de respuesta, la SLP y la mediana de SG fueron comparables en los grupos de ECF y FOLFOX. El régimen basado en FOLFOX requirió menos modificaciones del tratamiento en comparación con otros regímenes (7).

Los regímenes basados ​​en irinotecán también parecieron ser superiores al cisplatino/5FU en las tasas de respuesta y la supervivencia en el rango de 10 a 12 meses (8,9). Un ensayo aleatorizado de fase 3 evaluó a 416 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado o de la unión esofagogástrica (UEG) que fueron asignados a FOLFIRI o ECX (10). No hubo diferencias significativas en la mediana de la SLP, la SG o las tasas de respuesta entre los dos regímenes. El tiempo hasta el fracaso del tratamiento favoreció a FOLFIRI (5,1 frente a 4,2 meses). Además, FOLFIRI fue mejor tolerado en general (tasa de toxicidad de grado 3 o 4 69 versus 84 % con ECX). Aunque los regímenes basados ​​en docetaxel, como DCF, han mostrado una mejora significativa en la respuesta, la SLP y la SG en comparación con el cisplatino/5-FU, es un régimen más tóxico con tasas más altas de toxicidad de grado 3 o 4 y no se usa comúnmente en Canadá ( 11-13).

A pesar de un gran número de ensayos aleatorizados, no existe un régimen de quimioterapia estándar de primera línea aceptado a nivel mundial para el cáncer avanzado GE negativo para HER2. Un metanálisis de ensayos de quimioterapia de primera línea para cánceres GE metastásicos que involucraron a 10 249 pacientes en 50 ensayos que incorporaron 17 regímenes de quimioterapia diferentes con 37 comparaciones directas mostró que los tripletes que contenían antraciclinas como ECF o EOX y el triplete DCF que contenía docetaxel eran más tóxico pero no superior a los dobletes de fluoropirimidina con respecto a la SLP o la SG (14). Aunque los regímenes dobles de fluoropirimidina sin cisplatino, dobletes de fluoropirimidina-cisplatino y todos los regímenes triples mostraron mejoras significativas en la supervivencia general en comparación con la fluoropirimidina sola, un doblete de fluoropirimidina-no cisplatino que contenía oxaliplatino (FOx) o irinotecán (FI) mejoró significativamente la SG en comparación con una fluoropirimidina más doblete de cisplatino (para FI, el HR para muerte fue 0,85, IC del 95% 0,71-0,99; para FOx, el HR fue 0,83, IC 95% 0,71-0,98). El doblete de cisplatino/fluoropirimidina también se asoció con más toxicidad de grado 3 o 4. Además, un metanálisis de datos de pacientes individuales del grupo GASTRIC que involucró a 4245 pacientes de 55 ensayos elegibles concluyó que la epirrubicina en combinación con una fluoropirimidina y un agente de platino no tenía ningún papel (15).

Por lo tanto, según los perfiles de eficacia y toxicidad, los dobletes de fluoropirimidina FOLFOX o FOLFIRI son la terapia de primera línea preferida sobre los dobletes de cisplatino, los tripletes de antraciclina y DCF. Es posible que un número considerable de pacientes con progresión de la enfermedad después de una quimioterapia de primera línea no se sometan a una terapia activa adicional, principalmente debido al deterioro de su estado funcional oa los efectos secundarios relacionados con tratamientos anteriores. Aunque la combinación de 5-FU con irinotecán y oxaliplatino (FOLFOXIRI) es un régimen activo en cáncer colorrectal y de páncreas, se ha asociado con una mayor tasa de efectos adversos. Además, este régimen se administra actualmente en los dos principales centros de tratamiento en Saskatchewan, lo que requiere frecuentes viajes de larga distancia.

El estudio LOGIC tiene como objetivo evaluar la eficacia y la toxicidad de un nuevo régimen compuesto por FOLFOX quincenal durante dos ciclos alternados con FOLFIRI durante dos ciclos (FOLFOX-FOLFIRI) como terapia de primera línea para pacientes con cánceres GE metastásicos no tratados previamente. Este programa novedoso expondrá a los pacientes a tres agentes activos en el entorno de primera línea sin la toxicidad que normalmente se asocia cuando los tres medicamentos se administran juntos. Además, dado que el oxaliplatino se asocia con una neuropatía significativa, la disminución de la exposición de este fármaco en un programa alternado puede resultar en una neurotoxicidad acumulada menor y un mayor uso del tratamiento de segunda línea.

Preguntas de investigación e hipótesis

• Si un nuevo régimen de tratamiento compuesto por FOLFOX bisemanal alternado con FOLFIRI como terapia de primera línea para pacientes con cánceres GE metastásicos no tratados previamente es tan efectivo y menos tóxico en comparación con los otros regímenes disponibles de dos y tres medicamentos.
• ¿La respuesta temprana de una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG) y otros biomarcadores se correlacionan con una mejor SLP y SG en pacientes con cáncer GE metastásico que reciben tratamiento con FOLFOX alternando con FOLFIRI?
• ¿Cuál es la tasa de tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer GE metastásico que recibieron FOLFOX de primera línea alternando con FOLFIRI?
• Nuestra hipótesis es que este nuevo régimen FOLFOX-FOLFIRI es menos tóxico pero al menos tan eficaz como los otros regímenes de dos y tres fármacos disponibles en el cáncer GE metastásico y que una respuesta temprana de FDG-PET se asocia con una mejor tasa de SLP. También planteamos la hipótesis de que este nuevo régimen está asociado con una baja tasa de disminución de la CdV a los 3 y 6 meses.

Objetivos

3.1 Objetivos principales

• Evaluar la supervivencia libre de progresión de pacientes con cáncer GE metastásico que son tratados con FOLFOX-FOLFIRI.
• Determinar la correlación entre varios biomarcadores clínicos y patológicos, incluida una respuesta temprana a la exploración FDG-PET y la supervivencia libre de progresión y la CdV de los pacientes tratados con FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Objetivos secundarios

• Evaluar la calidad de vida de los pacientes que son tratados con FOLFOX alternando con FOLFIRI.
• Determinar la tasa de respuesta, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y la supervivencia global de los pacientes que son tratados con FOLFOX alternando con FOLFIRI.
• Evaluar las toxicidades del tratamiento, incluida la tasa de neurotoxicidad con FOLFOX alternando con FOLFIRI.

Criterios de elegibilidad 4.1 Criterios de inclusión

• Pacientes adultos (≥18 años mayores) con adenocarcinoma HER2 negativo comprobado histológicamente o carcinoma poco diferenciado del esófago, tumores de la unión GE y cáncer gástrico.
• Enfermedad metastásica medible o evaluable.
• Estado funcional Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2 y esperanza de vida mayor a 3 meses.
• Sin quimioterapia previa para enfermedad avanzada.
• Funcionamiento adecuado de la médula ósea, el hígado y los riñones. 4.2 Criterios de exclusión
• Lactancia o embarazo.
• Segundo cáncer primario activo excepto cáncer in situ o cáncer de piel no melanoma.
• Metástasis cerebrales o carcinomatosis leptomeníngea.
• Afecciones médicas concomitantes graves o no compensadas, incluida la neuropatía periférica.

Métodos

5.1 Diseño del estudio

• El ensayo LOGIC es un estudio de fase 2 de un solo brazo. 5.2 Tamaño de la muestra
• Según las tasas de respuesta del 40-50 % con quimioterapia combinada en los ensayos aleatorios, para lograr un poder estadístico del 80 %, la muestra requerida en este estudio de un solo brazo es N = 36 con un nivel de significación del 5 % y una prueba bilateral. Con esta potencia, podremos realizar análisis apropiados y una comparación significativa de eficacia y toxicidad.

5.3 Cronograma de reclutamiento

• Cada año, aproximadamente 100 pacientes son diagnosticados con cáncer gástrico, esofágico y gastroesofágico en Saskatchewan. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes tienen enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico o desarrollan cáncer recurrente después del tratamiento curativo. En base a eso, estimamos que cada mes podremos reclutar de 2 a 3 pacientes en los dos principales centros de cáncer (el Centro de Cáncer de Saskatoon y el Centro de Cáncer Allan Blair) en Saskatchewan y el reclutamiento se completará en 18-24 meses.

5.4 Análisis

• Las tasas de respuesta y las tasas de enfermedad estable se resumirán en porcentajes y su IC del 95 %. Las curvas de supervivencia se analizarán mediante el método de Kaplan-Meier y las diferencias entre grupos se analizarán mediante la prueba de rango logarítmico. La eficacia y las toxicidades de este nuevo régimen se compararán con el control histórico de la literatura publicada. La correlación será significativa en el nivel 0,05 (dos colas). Se realizarán análisis univariados para evaluar varios factores clínicos y patológicos por su correlación con el pronóstico y, si es factible, se realizará un análisis multivariado. Se utilizarán modelos mixtos lineales para evaluar los cambios a lo largo del tiempo para la calidad de vida general y para componentes separados de la calidad de vida.

Régimen de quimioterapia

6.1 FOLFOX Medicamento Posología Momento Oxaliplatino 85 mg/m2 Día 1 Leucovorina 400 mg/m2 Día 1 Fluorouracilo 400 mg/m2 Día 1 Fluorouracilo 2400 mg/m2 Infusión de 48 horas

• para pacientes con ECOG P 6.2 FOLFIRI Fármaco Dosis Momento Irinotican 180 mg/m2 Día 1 Leucovorina 400 mg/m2 Día 1 Fluorouracilo 400 mg/m2 Día 1 Fluorouracilo 2400 mg/m2 Infusión de 48 horas
• para pacientes con ECOG P

Evaluación, intervenciones y visitas de seguimiento 7.1 Evaluación inicial

• La evaluación del paciente antes del tratamiento incluye una historia clínica completa y un examen físico, hemogramas completos, pruebas de función renal y hepática (bilirrubina, AST, fosfatasa alcalina), albúmina, electrolitos, magnesio, calcio, mediciones del nivel carcinoembrionario (CEA) en suero y tomografía computarizada de el tórax, el abdomen y la pelvis (una exploración inicial dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento, y luego cada 4 ciclos).
• Las respuestas se evaluarán con los Criterios de Evaluación de Respuesta estándar en Tumores Sólidos (RECIST) mediante tomografías computarizadas y se complementarán con una tomografía FDG-PET/CT.

7.2 Visitas de seguimiento

• Los pacientes serán vistos antes del segundo ciclo de FOLFOX y FOLFIRI y antes de cada infusión alterna con historial médico, examen y CBC y diferencial, plaquetas, creatinina, LFT (bilirrubina, AST, fosfatasa alcalina), electrolitos, albúmina y presión arterial medición.

7.3 Modificación de la dosis

• La toxicidad se clasificará de acuerdo con los Criterios comunes de toxicidad versión 4 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
• Las reducciones de fármacos específicos y el manejo de la neurotoxicidad se realizarán de acuerdo con las recomendaciones publicadas para FOLFOX y FOLFIRI a discreción del oncólogo tratante.

7.4 Evaluación de la respuesta

• Las respuestas se evaluarán con los Criterios de Evaluación de Respuesta estándar en Tumores Sólidos (RECIST) mediante tomografías computarizadas y se complementarán con una tomografía FDG-PET/CT.

7.5 Duración del tratamiento Está previsto un máximo de 12 ciclos, pero el tratamiento podría continuarse fuera del protocolo en pacientes sin progresión de la enfermedad en casos de beneficio clínico. La quimioterapia de segunda línea quedará a criterio del médico tratante.

Calidad de vida

• La calidad de vida (QOL) se centra en la construcción del paciente. La salud física, el estado funcional, los dominios sexuales y psicosociales se consideran elementos clave en la medición de la calidad de vida. El Cuestionario de Calidad de Vida Core 30 (QLQ-C30) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) junto con el Módulo de Cáncer Esófago-Gástrico de la EORTC (QLQ-OG25).
• El EORTC QLQ-C30 es un instrumento ampliamente utilizado para medir la calidad de vida general del cáncer. Consta de 30 elementos y las respuestas de los pacientes se transforman para producir puntuaciones de 0 a 100 en cinco escalas funcionales, nueve escalas de síntomas y una escala que representa la calidad de vida global. Los puntajes más altos de la escala funcional indican una mejor calidad de vida, mientras que los puntajes más altos de la escala de síntomas/ítems indican un nivel más alto de síntomas.
• El QLQ-OG25 tiene seis escalas, disfagia, restricciones alimentarias, reflujo, odinofagia, dolor y ansiedad. Se recomienda el QLQ-OG25 para complementar el EORTC QLQ-C30 al evaluar la CVRS en pacientes con cáncer de esófago, unión o gástrico (16). Están disponibles las versiones en inglés y francés del cuestionario. La calidad de vida se medirá al inicio y luego cada cuatro semanas hasta la progresión de la enfermedad.

ciencia correlativa

• La tomografía por emisión de positrones se usa comúnmente para complementar las imágenes anatómicas en el tratamiento del cáncer (17). Una exploración CT-PET permite obtener imágenes que representan propiedades tanto anatómicas como metabólicas. Una PET/CT se ha convertido en una herramienta eficaz para la evaluación diagnóstica y terapéutica en muchos tipos de cáncer, incluidos los cánceres GE. La evidencia ha sugerido que FDG-PET/CT parece ser una herramienta no invasiva eficaz para la evaluación de la respuesta en el cáncer GE (18,19). La respuesta temprana de FDG-PET se correlacionará con PFS y QOL.
• Además, se evaluará la correlación entre los resultados y varios biomarcadores, como el grado del tumor, la proporción de linfocitos a neutrófilos, E-cadherina, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, TP53 e inestabilidad de microsatélites. Se realizará un análisis inmunohistoquímico de muestras tumorales incluidas en parafina utilizando anticuerpos contra varios biomarcadores, incluidos P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadherina, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y Ki-67. Además, utilizaremos la base de datos de proteomas de plasma (http://www.plasmaproteomedatabase.org) para identificar nuevos biomarcadores. El propósito de estos análisis es identificar genes específicos de tumores expresados ​​diferencialmente que codifican el proteoma plasmático.
• Seleccionaremos marcadores tumorales en función de su gradiente de expresión diferencial y examinaremos al menos cuatro marcadores mediante ensayos ELISA en muestras de plasma de pacientes (a los 0 y 2 meses de tratamiento) para evaluar sus valores predictivos y pronósticos.

Significado

• Basado en la evidencia indirecta de que los tripletes que contienen antraciclinas como ECF o EOX o los tripletes que contienen docetaxel como DCF son más tóxicos pero no superiores a los dobletes de fluoropirimidina como FOLFOX o FOLFIRI, este estudio tiene como objetivo desarrollar un nuevo y eficaz pero potencialmente menos tóxico en el tratamiento de cánceres GE metastásicos, que ofrece la posibilidad de un control más prolongado de la enfermedad como resultado de una exposición del 100 % a dos dobletes activos en un entorno de tratamiento de primera línea y una mejora en la tasa de terapia de rescate de segunda línea.
• Además, este estudio evaluará una respuesta temprana de FDG-PET/CT y varias otras variables clínicas y patológicas y su correlación con la SLP y la calidad de vida utilizando este nuevo régimen con el objetivo final de mejorar la atención de este cáncer altamente mortal. Los resultados se utilizarán para la futura colaboración y el desarrollo de un ensayo de fase tardía a nivel nacional.

Traducción del conocimiento

• Los resultados de la investigación se presentarán a los profesionales de la salud, los pacientes y sus familias y los responsables de la toma de decisiones utilizando varias plataformas. Los hallazgos se compartirán con el comité P & T y los miembros de PFAC. El resultado se presentará a los grupos de cáncer gastrointestinal del oeste de Canadá. Los hallazgos se publicarán en revistas científicas revisadas por pares y se presentarán en conferencias internacionales, nacionales y locales.