치료되지 않은 전이성 위 및 식도 선암종에서 FOLFOX와 FOLFIRI 대체 (LOGIC)

현재 지식 및 근거 위식도(GE) 암은 매우 공격적인 질병이며 세계에서 암 관련 사망의 주요 원인 중 하나입니다. 수술 및 방사선 기술의 개선과 새로운 약제의 가용성에도 불구하고 재발성 GE 암의 예후는 여전히 매우 열악합니다(1-4). GE 암은 사망률이 높은 고형 장기 암 중 하나입니다. 2015년 캐나다에서 새로 진단된 암 196,900건 중 5,600건(2.8%)이 GE 암이었지만, 78,000건의 암 관련 사망 중 4,100건(5.2%)이 GE 암으로 인한 것이었습니다(3). 따라서 현재 치료법을 개선하기 위한 새로운 전략의 필요성은 GE 암 관리에 필수적입니다.

많은 임상 시험에서 전이성 위암과 식도암의 치료가 병합되었으며 위암, 식도암 또는 GE 암 환자의 대다수는 병행 화학 요법으로 치료됩니다. 전이성 GE 암 환자의 치료 목표는 질병을 조절하고 삶의 질을 유지 또는 개선하며 생존을 연장하는 것입니다. 화학 요법과 최선의 지지 요법을 비교한 3건의 시험에 대한 메타 분석에서 화학 요법이 전체 생존에 상당한 이점이 있었습니다(위험비[HR] 0.37; 95% CI 0.24 -0.55)(5). 따라서 적절한 수행 상태를 가진 환자에 대해 화학 요법을 고려해야 합니다.

일반적으로 병용 화학요법은 단일 약제 화학요법에 비해 더 높은 반응률, 더 나은 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)과 관련이 있습니다. 대부분의 GE 암 환자에게 병용 화학 요법은 치료 표준을 나타냅니다.

ECF(에피루비신, 시스플라틴, 5-플루오로우라실)는 전이성 GE 암의 1차 치료를 위한 참조 요법 중 하나로 남아 있습니다. 그러나 옥살리플라틴(O)과 카페시타빈(X)이 각각 ECF 요법(EOX, EOF, ECX)에서 시스플라틴(C)과 5FU(F)를 대체할 때 결과는 적어도 ECF에서만큼 양호합니다(6 ). FOLFOX는 또한 ECF와 비교할 수 있는 결과로 비교되었습니다. 그룹 간 2상 시험에서는 ECF, 이리노테칸 및 시스플라틴(IC) 또는 FOLFOX를 cetuximab과 병용하여 평가했으며 반응률, PFS 및 중앙 OS가 ECF 및 FOLFOX 그룹에서 유사하다고 결론지었습니다. FOLFOX 기반 요법은 다른 요법과 비교하여 더 적은 치료 수정이 필요했습니다(7).

이리노테칸 기반 요법은 또한 반응률과 생존율이 10-12개월 범위에서 시스플라틴/5FU보다 우수한 것으로 나타났습니다(8,9). FOLFIRI 또는 ​​ECX에 배정된 진행성 위 또는 식도위 접합부(EGJ) 선암종이 있는 416명의 환자를 평가한 무작위 3상 시험(10). 두 요법 사이에 중간 PFS, OS 또는 반응률에는 유의한 차이가 없었습니다. 치료 실패까지의 시간은 FOLFIRI에 유리했습니다(5.1개월 대 4.2개월). 또한 FOLFIRI는 전반적으로 내약성이 더 우수했습니다(3등급 또는 4등급 독성 비율 69 대 ECX 84%). DCF와 같은 도세탁셀 기반 요법은 cisplatin/5-FU에 비해 ​​반응, PFS 및 OS에서 상당한 개선을 보였지만 3등급 또는 4등급 독성 비율이 더 높은 독성 요법이며 캐나다에서는 일반적으로 사용되지 않습니다. 11-13).

다수의 무작위 시험에도 불구하고 진행성 HER2 음성 GE 암에서 세계적으로 인정되는 표준 1차 화학요법은 없습니다. 전이성 GE 암에 대한 10,249명의 환자를 대상으로 한 17가지 화학 요법과 37가지 직접 비교를 통합한 50건의 시험에서 10,249명의 환자를 대상으로 한 1차 화학 요법 시험의 메타 분석에서 ECF 또는 EOX와 같은 안트라사이클린 함유 삼중항과 도세탁셀 함유 삼중항 DCF가 더 많은 것으로 나타났습니다. 독성이 있지만 PFS 또는 OS와 관련하여 fluoropyrimidine doublet보다 우수하지는 않습니다(14). 플루오로피리미딘 비시스플라틴 함유 2제, 플루오로피리미딘-시스플라틴 2제 및 모든 3제 요법이 플루오로피리미딘 단독 요법에 비해 전체 생존율에서 유의한 개선을 보였지만, 옥살리플라틴(FOx) 또는 이리노테칸(FI)을 함유하는 플루오로피리미딘-비시스플라틴 2제 요법은 플루오로피리미딘 플러스 요법에 비해 OS를 유의하게 개선했습니다. 시스플라틴 이중(FI의 경우 사망에 대한 HR은 0.85, 95% CI 0.71-0.99, FOX의 경우 HR은 0.83, 95% CI 0.71-0.98). 시스플라틴/플루오로피리미딘 이중항은 또한 3등급 또는 4등급 이상의 독성과 관련이 있었습니다. 또한, 55건의 적격 임상시험의 4,245명의 환자를 대상으로 한 GASTRIC 그룹의 개별 환자 데이터 메타 분석에서는 플루오로피리미딘 및 백금 제제와 병용한 에피루비신의 역할이 없다고 결론지었습니다(15).

따라서 효능 및 독성 프로필에 따라 fluoropyrimidine doublets FOLFOX 또는 FOLFIRI가 cisplatin doublets, anthracycline triplets 및 DCF보다 선호되는 1차 요법입니다. 1차 화학요법 후 질병이 진행된 상당수의 환자는 주로 이전 치료와 관련된 부작용이나 수행 능력 저하로 인해 더 이상의 적극적인 치료를 받지 않을 수 있습니다. 5-FU와 이리노테칸 및 옥살리플라틴(FOLFOXIRI)의 조합이 결장직장암 및 췌장암에서 활성 요법이지만 더 높은 비율의 부작용과 관련이 있습니다. 또한, 이 요법은 현재 빈번한 장거리 여행이 필요한 Saskatchewan의 두 주요 치료 센터에서 시행되고 있습니다.

LOGIC 연구는 이전에 치료받지 않은 전이성 GE 암 환자를 위한 1차 요법으로 FOLFIRI와 2주기(FOLFOX-FOLFIRI)를 번갈아 2주기 동안 격주로 FOLFOX로 구성된 새로운 요법의 효능과 독성을 평가하는 것을 목표로 합니다. 이 새로운 일정은 3가지 약물을 모두 함께 투여할 때 일반적으로 나타나는 독성 없이 1차 설정에서 환자를 3가지 활성제에 노출시킬 것입니다. 또한, 옥살리플라틴은 심각한 신경병증과 관련이 있으므로 교대 일정으로 이 약물의 노출을 줄이면 누적 신경독성이 줄어들고 2차 치료의 사용이 증가할 수 있습니다.

연구 질문 및 가설

• 이전에 치료받지 않은 전이성 GE 암 환자를 위한 1차 요법으로 FOLFIRI와 격주로 FOLFOX를 교대로 구성하는 새로운 치료 요법이 사용 가능한 다른 2개 및 3개 약물 요법과 비교하여 효과적이고 덜 독성이 있는지 여부?
• FOLFIRI와 FOLFOX를 교대로 투여한 전이성 GE 암 환자에서 초기 FDG-PET(Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography) 스캔 반응 및 기타 바이오마커가 더 나은 PFS 및 OS와 상관관계가 있는지 여부?
• FOLFIRI와 교대로 1차 FOLFOX를 투여받은 전이성 GE 암 환자의 2차 요법 비율은 얼마입니까?
• 우리는 이 새로운 요법 FOLFOX-FOLFIRI가 덜 독성이지만 적어도 전이성 GE 암에서 사용할 수 있는 다른 2제 및 3제 요법만큼 효과적이며 초기 FDG-PET 반응이 더 나은 PFS 비율과 관련이 있다는 가설을 세웁니다. 우리는 또한 이 새로운 요법이 3개월 및 6개월에 QOL의 낮은 감소율과 관련이 있다는 가설을 세웁니다.

목표

3.1 주요 목표

• FOLFOX-FOLFIRI로 치료받은 전이성 GE 암 환자의 무진행 생존을 평가하기 위해.
• FOLFOX-FOLFIRI로 치료받은 환자의 조기 FDG-PET 스캔 반응 및 무진행 생존 및 QOL을 포함한 다양한 임상 및 병리학적 바이오마커 간의 상관관계를 결정합니다.

3.2 2차 목표

• FOLFIRI와 FOLFOX를 교대로 투여받은 환자의 삶의 질을 평가합니다.
• FOLFIRI와 FOLFOX를 교대로 투여한 환자의 반응률, 치료 실패까지의 시간, 전체 생존율을 결정합니다.
• FOLFIRI와 교대하는 FOLFOX의 신경독성 비율을 포함하여 치료 독성을 평가하기 위함.

자격 기준 4.1 포함 기준

• 조직학적으로 입증된 HER2 음성 선암종 또는 식도의 미분화 암종, GE 접합부 종양 및 위암이 있는 성인 환자(18세 이상).
• 측정 가능하거나 평가 가능한 전이성 질환.
• 수행 상태 세계보건기구(WHO) 0-2 및 기대 수명 3개월 이상.
• 진행된 질병에 대한 이전 화학 요법이 없습니다.
• 골수, 간, 신장의 적절한 기능. 4.2 제외 기준
• 모유 수유 또는 임신.
• 제자리암 또는 비흑색종 피부암을 제외한 활동성 2차 원발암.
• 뇌 전이 또는 연수막 암종증.
• 말초 신경병증을 포함하는 심각하거나 보상되지 않는 수반되는 의학적 상태.

행동 양식

5.1 연구 설계

• LOGIC 시험은 단일군 2상 연구입니다. 5.2 샘플 크기
• 무작위 시험에서 병용 화학 요법으로 40-50%의 반응률을 기준으로, 80% 검정력을 달성하기 위해 이 단일 암 연구에서 필요한 샘플은 5% 유의 수준 및 양면 테스트에서 N=36입니다. 이 힘으로 우리는 효능과 독성에 대한 적절한 분석과 의미 있는 비교를 할 수 있을 것입니다.

5.3 채용 일정

• 매년 약 100명의 환자가 Saskatchewan에서 위암, 식도암 및 위식도암 진단을 받습니다. 불행하게도, 대부분의 환자는 진단 당시 진행된 질병을 가지고 있거나 근치 치료 후에 재발성 암으로 발전합니다. 이를 바탕으로 매달 서스캐처원 주에 있는 두 개의 주요 암 센터(새스커툰 암 센터와 앨런 블레어 암 센터)에서 2~3명의 환자를 모집할 수 있고 모집이 18~24개월 안에 완료될 것으로 추정했습니다.

5.4 분석

• 응답률과 안정 질병률은 백분율과 95% CI로 요약됩니다. 생존 곡선은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 분석하고 그룹 간 차이는 로그 순위 테스트를 사용하여 분석합니다. 이 새로운 체제의 효능 및 독성은 출판된 문헌의 역사적 통제와 비교될 것입니다. 상관 관계는 0.05 수준(두 꼬리)에서 중요합니다. 예후와의 상관관계에 대한 다양한 임상적 및 병리학적 요인을 평가하기 위해 단변량 분석이 수행될 것이며, 가능하다면 다변량 분석이 수행될 것입니다. 선형 혼합 모델은 전체 QOL 및 QOL의 개별 구성 요소에 대한 시간 경과에 따른 변화를 평가하는 데 사용됩니다.

화학요법

6.1 FOLFOX 약물 투여 시기 옥살리플라틴 85mg/m2 1일 류코보린 400mg/m2 1일 플루오로우라실 400mg/m2 1일 플루오로우라실 2400mg/m2 48시간 주입

• ECOG P 6.2 환자의 경우 FOLFIRI 약물 투여 시기 Irinotican 180 mg/m2 1일째 Leucovorin 400 mg/m2 1일째 Fluorouracil 400 mg/m2 1일째 Fluorouracil 2400 mg/m 48시간 주입
• ECOG P 환자의 경우

평가, 개입 및 후속 방문 7.1 기본 평가

• 치료 전 환자 평가에는 완전한 임상 병력 및 신체 검사, 전체 혈구 수, 신장 및 간 기능 검사(빌리루빈, AST, 알칼리 포스파타제), 알부민, 전해질, 마그네슘, 칼슘, 혈청 암배아(CEA) 수치 측정 및 CT 스캔이 포함됩니다. 흉부, 복부 및 골반(치료 시작 후 4주 이내에 베이스라인 스캔, 이후 매 4주기마다 스캔).
• 반응은 CT 스캔을 통해 고형 종양의 표준 반응 평가 기준(RECIST)으로 평가되며 FDG-PET/CT 스캔으로 보완됩니다.

7.2 후속 방문

• 환자는 FOLFOX 및 FOLFIRI의 두 번째 주기 전과 병력, 검사 및 CBC 및 감별, 혈소판, 크레아티닌, LFT(빌리루빈, AST, 알칼리성 포스파타제), 전해질, 알부민 및 혈압을 주입하기 전에 진료를 받게 됩니다. 측정.

7.3 용량 수정

• 독성은 국립 암 연구소(NCI) 공통 독성 기준 버전 4에 따라 등급이 매겨집니다.
• 종양 전문의의 재량에 따라 FOLFOX 및 FOLFIRI에 대해 발표된 권장 사항에 따라 특정 약물 감소 및 신경 독성 관리가 이루어질 것입니다.

7.4 응답 평가

• 반응은 CT 스캔을 통해 표준 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST)으로 평가되며 FDG-PET/CT 스캔으로 보완됩니다.

7.5 치료 기간 최대 12주기가 계획되지만 임상적 이점이 있는 경우 질병 진행이 없는 환자의 경우 프로토콜에서 벗어나 치료를 계속할 수 있습니다. 2차 화학 요법은 치료 의사의 재량에 맡깁니다.

삶의 질

• 삶의 질(QOL)은 환자 구조에 중점을 둡니다. 신체적 건강, 기능적 상태, 성적 및 심리사회적 영역은 QOL 측정의 핵심 요소로 간주됩니다. EORTC 식도-위암 모듈(QLQ-OG25)과 함께 EORTC(European Organization for Research and the Treatment of Cancer) 삶의 질 설문지 코어 30(QLQ-C30).
• EORTC QLQ-C30은 일반적인 암 QOL 측정에 널리 사용되는 장비입니다. 30개의 항목으로 구성되어 있으며 환자의 반응은 5가지 기능 척도, 9가지 증상 척도 및 전반적인 삶의 질을 나타내는 척도에서 0-100점을 생성하도록 변환됩니다. 기능적 척도 점수가 높을수록 QOL이 더 나은 것을 나타내고 증상 척도/항목 점수가 높을수록 증상 수준이 더 높다는 것을 나타냅니다.
• QLQ-OG25에는 삼킴곤란, 섭식 제한, 역류, 삼킴통, 통증 및 불안의 6가지 척도가 있습니다. QLQ-OG25는 식도암, 접합부암 또는 위암 환자의 HRQL을 평가할 때 EORTC QLQ-C30을 보완하는 데 권장됩니다(16). 영어와 프랑스어 버전의 설문지가 모두 제공됩니다. QOL은 기준선에서 그리고 질병 진행까지 4주마다 측정됩니다.

상관과학

• 양전자 방출 단층 촬영은 일반적으로 암 관리에서 해부학적 이미징을 보완하는 데 사용됩니다(17). CT-PET 스캔은 해부학적 특성과 대사적 특성을 모두 나타내는 이미지를 허용합니다. PET/CT는 GE 암을 비롯한 여러 유형의 암에서 진단 및 치료 평가를 위한 효과적인 도구로 부상했습니다. 증거에 따르면 FDG-PET/CT는 GE 암의 반응 ​​평가를 위한 효과적인 비침습적 도구인 것으로 보입니다(18,19). 조기 FDG-PET 반응은 PFS 및 QOL과 상관관계가 있습니다.
• 또한 결과와 종양 등급, 림프구 대 호중구 비율, E-cadherin, 섬유아세포 성장 인자 수용체, TP53, 미세부수체 불안정성과 같은 다양한 바이오마커 간의 상관관계를 평가할 것입니다. P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadherin, 섬유아세포 성장 인자 수용체 및 Ki-67을 포함한 여러 바이오마커에 대한 항체를 사용하여 파라핀 포매된 종양 표본의 면역조직화학적 분석을 수행할 것입니다. 또한 플라즈마 프로테옴 데이터베이스(http://www.plasmaproteomedatabase.org)를 사용하여 새로운 바이오마커를 식별할 것입니다. 이러한 분석의 목적은 혈장 프로테옴을 코딩하는 차등적으로 발현된 종양 특이적 유전자를 식별하는 것입니다.
• 우리는 차등 발현의 구배에 따라 종양 마커를 선택하고 환자의 혈장 샘플(치료 0개월 및 2개월)에서 ELISA 분석을 사용하여 최소 4개의 마커를 검사하여 예측 및 예후 값을 평가합니다.

중요성

• ECF 또는 EOX와 같은 안트라사이클린 함유 삼중항 또는 DCF와 같은 도세탁셀 함유 삼중항이 FOLFOX 또는 FOLFIRI와 같은 플루오로피리미딘 이중항보다 더 독성이 있지만 우수하지는 않다는 간접적인 증거에 기초하여, 본 연구는 효과적이고 신규하지만 잠재적으로 덜 독성인 물질을 개발하는 것을 목표로 합니다. 전이성 GE 암 관리 요법으로 1차 치료 설정에서 2개의 활성 이중선에 100% 노출된 결과 더 긴 질병 통제 가능성을 제공하고 구제 2차 치료 비율을 개선했습니다.
• 또한 이 연구는 이 치명적인 암 치료를 개선하기 위한 궁극적인 목표로 이 새로운 요법을 사용하여 초기 FDG-PET/CT 반응 및 다양한 기타 임상 및 병리학적 변수와 PFS 및 QOL과의 상관 관계를 평가할 것입니다. 그 결과는 국가적 차원에서 후기 임상 시험의 향후 협력 및 개발에 사용될 것입니다.

지식 번역

• 연구 결과는 다양한 플랫폼을 사용하여 의료 전문가, 환자 및 가족 및 의사 결정자에게 제공됩니다. 조사 결과는 P&T 위원회 및 PFAC 구성원과 공유됩니다. 그 결과는 서부 캐나다 위장관암 그룹에 발표될 것입니다. 연구 결과는 동료 심사를 거친 과학 저널에 게재되고 국제, 국내 및 지역 회의에서 발표될 예정입니다.