FOLFIRI Alternativa s FOLFOX u neléčeného metastatického adenokarcinomu žaludku a jícnu (LOGIC)

Současné znalosti a odůvodnění Karcinomy jícnu (GE) jsou vysoce agresivní onemocnění a jsou jednou z hlavních příčin úmrtí souvisejících s rakovinou ve světě. Navzdory zlepšení chirurgických a radiačních technik a dostupnosti novějších látek zůstává prognóza recidivujících GE karcinomů velmi špatná [1-4]. Rakoviny GE zahrnují jednu z rakovin pevných orgánů s vysokou úmrtností. Ačkoli 5 600 (2,8 %) z odhadovaných 196 900 nově diagnostikovaných rakovin v Kanadě v roce 2015 byla rakovina GE, 4 100 (5,2 %) ze 78 000 úmrtí souvisejících s rakovinou bylo způsobeno rakovinou GE (3). Potřeba nových strategií ke zlepšení současné terapie je proto v léčbě GE rakoviny zásadní.

V mnoha klinických studiích se léčba metastatického karcinomu žaludku a jícnu sloučila a většina pacientů s karcinomem žaludku, jícnu nebo GE je léčena paralelními chemoterapeutickými režimy. Cílem léčby u pacientů s metastazujícím GE karcinomem je kontrola onemocnění, udržení nebo zlepšení kvality života a prodloužení přežití. V metaanalýze tří studií porovnávajících chemoterapii s nejlepší podpůrnou péčí byl zjištěn významný přínos v celkovém přežití ve prospěch chemoterapie (poměr rizika [HR] 0,37; 95% CI 0,24 – 0,55) (5). U pacientů s odpovídajícím výkonnostním stavem by proto měla být zvážena chemoterapie.

Obecně byla kombinovaná chemoterapie spojena s vyšší mírou odezvy a lepším přežitím bez progrese (PFS) a celkovým přežitím (OS) ve srovnání s chemoterapií jedinou látkou. Pro většinu pacientů s GE rakovinou představuje kombinovaná chemoterapie standard péče.

ECF (epirubicin, cisplatina, 5-fluorouracil) zůstává jedním z referenčních režimů pro léčbu první linie metastatických GE karcinomů. Pokud jsou však oxaliplatina (O) a kapecitabin (X) nahrazeny cisplatinou (C) a 5FU (F) v režimu ECF (EOX, EOF, ECX), výsledky jsou přinejmenším stejně dobré jako u ECF (6 ). FOLFOX byl také srovnáván s ECF se srovnatelnými výsledky. Meziskupinová studie fáze 2 hodnotila ECF, irinotekan a cisplatinu (IC) nebo FOLFOX v kombinaci s cetuximabem a dospěla k závěru, že četnost odpovědí, PFS a medián OS byly srovnatelné ve skupinách ECF a FOLFOX. Režim založený na FOLFOX vyžadoval méně úprav léčby ve srovnání s jinými režimy [7].

Režimy založené na irinotekanu se také jevily jako lepší než cisplatina/5FU v míře odpovědi a přežití v rozmezí 10–12 měsíců [8,9]. Randomizovaná studie fáze 3 hodnotila 416 pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo esofagogastrické junkce (EGJ), kteří byli zařazeni do FOLFIRI nebo ECX [10]. Mezi těmito dvěma režimy nebyly žádné významné rozdíly v mediánu PFS, OS nebo odpovědi. Doba do selhání léčby ve prospěch FOLFIRI (5,1 oproti 4,2 měsíce). Navíc byl FOLFIRI celkově lépe tolerován (míra toxicity 3. nebo 4. stupně 69 oproti 84 % u ECX). Ačkoli režimy založené na docetaxelu, jako je DCF, prokázaly významné zlepšení v odpovědi, PFS a OS ve srovnání s cisplatinou/5-FU, je to toxičtější režim s vyšší mírou toxicity 3. nebo 4. stupně a v Kanadě se běžně nepoužívá ( 11-13).

Navzdory velkému počtu randomizovaných studií neexistuje žádný celosvětově uznávaný standardní režim chemoterapie první linie u pokročilého HER2 negativního GE karcinomu. Metaanalýza studií první linie chemoterapie metastatických GE karcinomů zahrnujících 10 249 pacientů v 50 studiích, které zahrnovaly 17 různých režimů chemoterapie s 37 přímými srovnáními, ukázala, že triplety obsahující antracykliny, jako je ECF nebo EOX, a triplet obsahující docetaxel DCF byly vyšší. toxické, ale ne lepší než fluoropyrimidinové dublety s ohledem na PFS nebo OS (14). Ačkoli dublety fluoropyrimidin-necisplatinu obsahující dublety, dublety fluoropyrimidin-cisplatina a všechny režimy tripletů vykázaly významné zlepšení celkového přežití ve srovnání se samotným fluoropyrimidinem, dublet fluoropyrimidin-noncisplatina obsahující oxaliplatinu (FOx) nebo irinotekan (FI) významně zlepšil OS ve srovnání s fluoropyrimidinem plus dublet cisplatiny (pro FI byla HR pro smrt 0,85, 95% CI 0,71-0,99; pro FOx byla HR 0,83, 95% CI 0,71-0,98). Dublet cisplatina/fluoropyrimidin byl také spojen s vyšší toxicitou 3. nebo 4. stupně. Kromě toho metaanalýza údajů o jednotlivých pacientech skupiny GASTRIC zahrnující 4245 pacientů z 55 vhodných studií dospěla k závěru, že epirubicin v kombinaci s fluoropyrimidinem a platinou nehraje žádnou roli (15).

Na základě profilů účinnosti a toxicity jsou tedy fluoropyrimidinové dublety FOLFOX nebo FOLFIRI preferovanou terapií první volby před cisplatinovými dublety, antracyklinovými triplety a DCF. Značný počet pacientů, u kterých došlo po chemoterapii první linie k progresi onemocnění, nemusí podstoupit další aktivní léčbu, zejména kvůli zhoršení jejich výkonnostního stavu nebo vedlejším účinkům souvisejícím s předchozí léčbou. Přestože kombinace 5-FU s irinotekanem a oxaliplatinou (FOLFOXIRI) je aktivním režimem u kolorektálního karcinomu a pankreatu, je spojena s vyšší mírou nežádoucích účinků. Kromě toho je tento režim v současnosti podáván ve dvou hlavních léčebných centrech v Saskatchewanu, která vyžadují časté cestování na dlouhé vzdálenosti.

Studie LOGIC si klade za cíl vyhodnotit účinnost a toxicitu nového režimu skládajícího se z dvoutýdenního podávání FOLFOX po dva cykly střídající se s FOLFIRI po dva cykly (FOLFOX-FOLFIRI) jako terapie první volby pro pacienty s dosud neléčenými metastatickými GE karcinomy. Tento nový rozvrh vystaví pacienty třem aktivním činidlům v nastavení první linie bez toxicity, která je obvykle spojena, když jsou všechny tři léky podávány společně. Kromě toho, protože oxaliplatina je spojena s významnou neuropatií, snížení expozice tomuto léku ve střídavém schématu může vést k menší kumulativní neurotoxicitě a zvýšenému používání léčby druhé linie.

Výzkumné otázky a hypotézy

• Je nový léčebný režim obsahující FOLFOX jednou za dva týdny střídající se s FOLFIRI jako terapie první volby pro pacienty s dříve neléčenými metastatickými GE rakovinami stejně účinný a méně toxický ve srovnání s jinými dostupnými režimy se dvěma a třemi léky?
• Koreluje časná fluorodeoxyglukózo-pozitronová emisní tomografie (FDG-PET) a další biomarkery lepší PFS a OS u pacientů s metastazujícím GE karcinomem, kteří jsou léčeni FOLFOX střídavě s FOLFIRI?
• Jaká je míra terapie druhé linie u pacientů s metastazujícím GE karcinomem, kteří dostávali FOLFOX první linie střídavě s FOLFIRI?
• Předpokládáme, že tento nový režim FOLFOX-FOLFIRI je méně toxický, ale přinejmenším stejně účinný jako ostatní režimy se dvěma a třemi léky dostupnými u metastatického GE karcinomu a že časná FDG-PET odpověď je spojena s lepší mírou PFS. Také předpokládáme, že tento nový režim je spojen s nízkou mírou poklesu QOL po 3 a 6 měsících.

Cíle

3.1 Primární cíle

• Zhodnotit přežití bez progrese u pacientů s metastatickým GE karcinomem, kteří jsou léčeni FOLFOX-FOLFIRI.
• Stanovit korelaci mezi různými klinickými a patologickými biomarkery včetně časné odpovědi na FDG-PET sken a přežití bez progrese a QOL pacientů, kteří jsou léčeni FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Sekundární cíle

• Posoudit kvalitu života pacientů, kteří jsou léčeni FOLFOX střídavě s FOLFIRI.
• Stanovit míru odpovědi, dobu do selhání léčby a celkové přežití pacientů, kteří jsou léčeni FOLFOX střídavě s FOLFIRI.
• Vyhodnotit toxicitu léčby, včetně míry neurotoxicity s FOLFOX střídající se s FOLFIRI.

Kritéria způsobilosti 4.1 Kritéria zahrnutí

• Dospělí pacienti (≥18 let starší) s histologicky prokázaným HER2 negativním adenokarcinomem nebo špatně diferencovaným karcinomem jícnu, nádory GE junkce a karcinomem žaludku.
• Měřitelné nebo hodnotitelné metastatické onemocnění.
• Výkonnostní stav Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2 a očekávaná délka života delší než 3 měsíce.
• Žádná předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění.
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin. 4.2 Kritéria vyloučení
• Kojení nebo těhotenství.
• Aktivní druhá primární rakovina kromě rakoviny in situ nebo nemelanomové rakoviny kůže.
• Mozkové metastázy nebo leptomeningeální karcinomatóza.
• Závažné nebo nekompenzované souběžné zdravotní stavy včetně periferní neuropatie.

Metody

5.1 Návrh studie

• Studie LOGIC je studie fáze 2 s jedním ramenem. 5.2 Velikost vzorku
• Na základě míry odpovědi 40–50 % s kombinovanou chemoterapií v randomizovaných studiích je k dosažení 80% síly požadovaný vzorek v této jednoramenné studii N=36 s 5% hladinou významnosti a oboustranným testem. Díky této síle budeme schopni provádět vhodné analýzy a smysluplné srovnání účinnosti a toxicity.

5.3 Harmonogram náboru

• Každý rok je v Saskatchewanu diagnostikováno přibližně 100 pacientů s rakovinou žaludku, jícnu a gastroezofageálního karcinomu. Bohužel většina pacientů má buď pokročilé onemocnění při diagnóze, nebo se po kurativní léčbě rozvine recidivující rakovina. Na základě toho jsme odhadli, že každý měsíc budeme schopni přijmout 2 až 3 pacienty ve dvou hlavních onkologických centrech (Saskatoon Cancer Center a Allan Blair Cancer Center) v Saskatchewanu a nábor bude dokončen za 18-24 měsíců.

5.4 Analýza

• Míry odpovědi a stabilní míry onemocnění budou shrnuty v procentech a jejich 95% CI. Křivky přežití budou analyzovány pomocí Kaplan-Meierovy metody a rozdíly mezi skupinami budou analyzovány pomocí log-rank testu. Účinnost a toxicita tohoto nového režimu bude porovnána s historickou kontrolou z publikované literatury. Korelace bude významná na úrovni 0,05 (dvoustranná). Budou provedeny jednorozměrné analýzy pro posouzení různých klinických a patologických faktorů z hlediska jejich korelace s prognózou a bude-li to možné, bude provedena vícerozměrná analýza. Lineární smíšené modely budou použity k posouzení změn v průběhu času pro celkovou QOL a pro jednotlivé složky QOL.

Chemoterapeutický režim

6.1 FOLFOX Časování dávkování léku Oxaliplatina 85 mg/m2 1. den Leukovorin 400 mg/m2 1. den Fluoruracil 400 mg/m2 1. den Fluoruracil 2400 mg/m2 48 hodinová infuze

• pro pacienty s ECOG P 6.2 FOLFIRI Časování dávkování Irinotican 180 mg/m2 1. den Leukovorin 400 mg/m2 1. den Fluoruracil 400 mg/m2 1. den Fluoruracil 2400 mg/m 48 hodinová infuze
• pro pacienty s ECOG P

Hodnocení, intervence a následné návštěvy 7.1 Základní hodnocení

• Vyšetření pacienta před léčbou zahrnuje kompletní klinickou anamnézu a fyzikální vyšetření, kompletní krevní obraz, renální a jaterní testy (bilirubin, AST, alkalická fosfatáza), albumin, elektrolyty, hořčík, vápník, měření sérových karcinoembryonálních (CEA) hladin a CT vyšetření hrudník, břicho a pánev (základní skenování do 4 týdnů od zahájení léčby a poté s každým 4. cyklem).
• Odpovědi budou vyhodnoceny pomocí standardních kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) pomocí CT skenů a budou doplněny o FDG-PET/CT sken.

7.2 Následné návštěvy

• Pacienti budou vyšetřeni před druhým cyklem FOLFOX a FOLFIRI a před každou další infuzí s anamnézou, vyšetřením a CBC a diferenciálem, krevními destičkami, kreatininem, LFT (bilirubin, AST, alkalická fosfatáza), elektrolyty, albuminem a krevním tlakem měření.

7.3 Úprava dávky

• Toxicita bude hodnocena podle Common Toxicity Criteria Version 4 National Cancer Institute (NCI).
• Konkrétní lékové redukce a management neurotoxicity budou provedeny v souladu s publikovanými doporučeními pro FOLFOX a FOLFIRI dle uvážení ošetřujícího onkologa.

7.4 Posouzení odezvy

• Odpovědi budou vyhodnoceny pomocí standardních kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) pomocí CT skenů a budou doplněny o FDG-PET/CT sken.

7.5 Délka léčby Plánováno je maximálně 12 cyklů, ale léčba by mohla pokračovat mimo protokol u pacientů bez progrese onemocnění v případech klinického přínosu. Chemoterapie druhé linie bude ponechána na uvážení ošetřujícího lékaře.

Kvalita života

• Kvalita života (QOL) se zaměřuje na konstrukt pacienta. Fyzické zdraví, funkční stav, sexuální a psychosociální domény jsou považovány za klíčové prvky při měření QOL. Dotazník kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) Core 30 (QLQ-C30) spolu s modulem EORTC Esophago-Gatric Cancer Module (QLQ-OG25).
• EORTC QLQ-C30 je široce používaný nástroj pro měření obecné QOL rakoviny. Skládá se z 30 položek a odpovědi pacientů jsou transformovány tak, aby produkovaly 0-100 skóre na pěti funkčních škálách, devíti škálách symptomů a škále reprezentující globální kvalitu života. Vyšší skóre funkční škály ukazuje na lepší QOL, zatímco vyšší skóre na škále symptomů/položkové skóre ukazuje na vyšší úroveň symptomů.
• QLQ-OG25 má šest škál, dysfagii, omezení příjmu potravy, reflux, odynofagii, bolest a úzkost. QLQ-OG25 se doporučuje jako doplněk EORTC QLQ-C30 při hodnocení HRQL u pacientů s rakovinou jícnu, junkce nebo žaludku (16). K dispozici je anglická i francouzská verze dotazníku. QOL bude měřena na začátku a poté každé čtyři týdny až do progrese onemocnění.

Korelativní věda

• Pozitronová emisní tomografie se běžně používá jako doplněk anatomického zobrazování v léčbě rakoviny (17). CT-PET sken umožňuje snímky reprezentující jak anatomické, tak metabolické vlastnosti. PET/CT se ukázal jako účinný nástroj pro diagnostické a terapeutické hodnocení u mnoha typů rakoviny, včetně rakoviny GE. Důkazy naznačují, že FDG-PET/CT se zdá být účinným neinvazivním nástrojem pro hodnocení odpovědi u GE rakoviny (18,19). Časná odpověď FDG-PET bude korelovat s PFS a QOL.
• Kromě toho bude hodnocena korelace mezi výsledky a různými biomarkery, jako je stupeň nádoru, poměr lymfocytů k neutrofilům, E-cadherin, receptor fibroblastového růstového faktoru, TP53 a nestabilita mikrosatelitů. Bude provedena imunohistochemická analýza vzorků nádorů zalitých v parafínu pomocí protilátek proti několika biomarkerům včetně P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadherinu, receptoru fibroblastového růstového faktoru a Ki-67. Kromě toho použijeme databázi plazmových proteomů (http://www.plasmaproteomedatabase.org) k identifikaci nových biomarkerů. Účelem těchto analýz je identifikovat odlišně exprimované nádorově specifické geny, které kódují plazmatický proteom.
• Nádorové markery vybereme na základě jejich gradientu diferenciální exprese a vyšetříme alespoň čtyři markery pomocí ELISA testů ve vzorcích pacientovy plazmy (v 0 a 2 měsících léčby), abychom zhodnotili jejich prediktivní a prognostické hodnoty.

Význam

• Na základě nepřímých důkazů, že triplety obsahující antracykliny, jako je ECF nebo EOX, nebo triplety obsahující docetaxel, jako je DCF, jsou toxičtější, ale nejsou lepší než fluoropyrimidinové dublety, jako jsou FOLFOX nebo FOLFIRI, je cílem této studie vyvinout účinný nový, ale potenciálně méně toxický režim v léčbě metastatických GE karcinomů, který nabízí možnost delší kontroly onemocnění v důsledku 100% expozice dvěma aktivním dubletům v nastavení léčby první linie a zlepšení rychlosti záchranné terapie druhé linie.
• Kromě toho bude tato studie hodnotit časnou odpověď FDG-PET/CT a různé další klinické a patologické proměnné a jejich korelaci s PFS a QOL pomocí tohoto nového režimu s konečným cílem zlepšit péči o tuto vysoce fatální rakovinu. Výsledky budou použity pro budoucí spolupráci a vývoj pozdní fáze zkoušky na národní úrovni.

Překlad znalostí

• Výsledky výzkumu budou prezentovány zdravotníkům, pacientům a jejich rodinám a osobám s rozhodovací pravomocí na různých platformách. Zjištění budou sdílena s výborem P & T a členy PFAC. Výsledek bude prezentován skupinám zabývajícím se rakovinou zažívacího traktu v západní Kanadě. Výsledky budou publikovány v recenzovaných vědeckých časopisech a budou prezentovány na mezinárodních, národních a místních konferencích.