FOLFIRI veksler med FOLFOX ved ubehandlet metastatisk gastrisk og esophagealt adenokarsinom (LOGIC)

Nåværende kunnskap og begrunnelse Gastroøsofageal (GE) kreft er en svært aggressiv sykdom og er en av de viktigste årsakene til kreftrelatert død i verden. Til tross for forbedringer i kirurgiske og strålingsteknikker og tilgjengeligheten av nyere midler, er prognosen for tilbakevendende GE-kreft fortsatt svært dårlig (1-4). GE-kreftformer omfatter en av de solide organkreftformene med høy dødelighet. Selv om 5 600 (2,8 %) av de estimerte 196 900 nydiagnostiserte krefttilfellene i Canada i 2015 var GE-kreft, var 4 100 (5,2 %) av de 78 000 kreftrelaterte dødsfallene fra GE-kreft (3). Behovet for nye strategier for å forbedre dagens behandling er derfor avgjørende i behandlingen av GE-kreft.

I mange kliniske studier har behandlingen av metastaserende mage- og spiserørskreft slått sammen, og flertallet av pasienter med mage-, spiserørs- eller GE-kreft blir behandlet med parallelle kjemoterapeutiske regimer. Målet med behandling hos pasienter med metastatisk GE-kreft er å kontrollere sykdommen, opprettholde eller forbedre livskvaliteten og forlenge overlevelsen. I en metaanalyse av tre studier som sammenlignet kjemoterapi versus beste støttebehandling, var det en signifikant fordel i total overlevelse til fordel for kjemoterapi (hazard ratio [HR] 0,37; 95 % KI 0,24 -0,55) (5). Derfor bør kjemoterapi vurderes for pasienter med passende prestasjonsstatus.

Generelt har kombinasjonskjemoterapi vært assosiert med høyere responsrater og bedre progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) sammenlignet med enkeltmiddelkjemoterapi. For de fleste pasienter med GE-kreft representerer kombinasjonskjemoterapi standarden for omsorg.

ECF (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil) er fortsatt et av referanseregimene for førstelinjebehandling av metastaserende GE-kreft. Men når både oksaliplatin (O) og kapecitabin (X) erstattes med henholdsvis cisplatin (C) og 5FU (F), i ECF-regimet (EOX, EOF, ECX), er resultatene minst like gode som med ECF (6 ). FOLFOX har også blitt sammenlignet med ECF med sammenlignbare resultater. En intergruppe fase 2 studie evaluerte ECF, irinotecan og cisplatin (IC), eller FOLFOX i kombinasjon med cetuximab, og konkluderte med at responsrater, PFS og median OS var sammenlignbare i ECF- og FOLFOX-gruppene. FOLFOX-basert regime krevde færre behandlingsmodifikasjoner sammenlignet med andre regimer (7).

Irinotekan-baserte regimer så også ut til å være overlegne i forhold til cisplatin/5FU i responsrater og overlevelse i 10-12 måneders intervallet (8,9). En randomisert fase 3-studie evaluerte 416 pasienter med avansert gastrisk eller esophagogastric junction (EGJ) adenokarsinom som ble tildelt enten FOLFIRI eller ECX (10). Det var ingen signifikante forskjeller i median PFS, OS eller responsrater mellom de to regimene. Tid til behandlingssvikt favoriserte FOLFIRI (5,1 mot 4,2 måneder). Videre ble FOLFIRI bedre tolerert totalt sett (rate av grad 3 eller 4 toksisitet 69 versus 84 % med ECX). Selv om docetakselbaserte regimer som DCF har vist signifikant forbedring i respons, PFS og OS sammenlignet med cisplatin/5-FU, er det et mer toksisk regime med høyere grad av grad 3 eller 4 toksisiteter og er ikke ofte brukt i Canada ( 11-13).

Til tross for et stort antall randomiserte studier, er det ingen globalt akseptert, standard førstelinjes kjemoterapiregime ved avansert HER2-negativ GE-kreft. En metaanalyse av førstelinjekjemoterapistudier for metastaserende GE-kreftformer som involverte 10 249 pasienter i 50 studier som inkorporerte 17 forskjellige kjemoterapiregimer med 37 direkte sammenligninger, viste at antracyklinholdige tripletter som ECF eller EOX og docetaxel-inneholdende triplett DCF giftig, men ikke overlegen fluoropyrimidin-dubletter med hensyn til PFS eller OS (14). Selv om fluoropyrimidin-ikke-cisplatin-holdige dubletter, fluoropyrimidin-cisplatin-dubletter og alle triplettregimer viste signifikante forbedringer i total overlevelse sammenlignet med fluoropyrimidin alene, forbedret en fluoropyrimidin-noncisplatin-dublett som inneholdt oxaliplatin (FOx) eller OSrimi cisplatin dublett (for FI var HR for død 0,85, 95 % KI 0,71-0,99; for FOx var HR 0,83, 95 % KI 0,71-0,98). Cisplatin/fluoropyrimidin-dubletten var også assosiert med mer grad 3 eller 4 toksisitet. Videre konkluderte en individuell pasientdata-metaanalyse av GASTRIC-gruppen som involverte 4245 pasienter av 55 kvalifiserte studier at det ikke var noen rolle for epirubicin i kombinasjon med et fluoropyrimidin og et platinamiddel (15).

Derfor, basert på effekt- og toksisitetsprofiler, er fluoropyrimidin-dubletter FOLFOX eller FOLFIRI den foretrukne førstelinjebehandlingen fremfor cisplatin-dubletter, antracyklin-tripletter og DCF. Et betydelig antall pasienter som har sykdomsprogresjon etter en førstelinjekjemoterapi kan ikke gjennomgå ytterligere aktiv terapi, hovedsakelig på grunn av forverring av ytelsesstatus eller bivirkninger relatert til tidligere behandlinger. Selv om kombinasjonene av 5-FU med irinotekan og oksaliplatin (FOLFOXIRI) er et aktivt regime ved kolorektal og bukspyttkjertelkreft, har det vært assosiert med en høyere forekomst av bivirkninger. Videre administreres dette regimet for tiden ved de to store behandlingssentrene i Saskatchewan som krever hyppige langdistansereiser.

LOGIC-studien tar sikte på å evaluere effektiviteten og toksisiteten til et nytt regime bestående av FOLFOX annenhver uke i to sykluser alternerende med FOLFIRI i to sykluser (FOLFOX-FOLFIRI) som førstelinjebehandling for pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk GE-kreft. Denne nye planen vil eksponere pasientene for tre aktive midler i førstelinjeinnstillingen uten toksisiteten som vanligvis er assosiert når alle tre legemidlene gis sammen. Videre, siden oksaliplatin er assosiert med betydelig nevropati, kan redusert eksponering av dette legemidlet i en vekslende tidsplan resultere i mindre kumulativ nevrotoksisitet og økt bruk av annenlinjebehandling.

Forskningsspørsmål og hypoteser

• Hvorvidt et nytt behandlingsregime bestående av annenhver uke FOLFOX alternerende med FOLFIRI som en førstelinjebehandling for pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk GE-kreft er like effektivt og mindre giftig sammenlignet med de andre tilgjengelige to- og tre-legemiddelregimene?
• Hvorvidt en tidlig fluorodeoksyglukose-positronemisjonstomografi (FDG-PET) skanningsrespons og andre biomarkører korrelerer med bedre PFS og OS hos pasienter med metastatisk GE-kreft som behandles med FOLFOX alternerende med FOLFIRI?
• Hva er frekvensen av andrelinjebehandling hos pasienter med metastatisk GE-kreft som fikk førstelinjes FOLFOX alternerende med FOLFIRI?
• Vi antar at dette nye regimet FOLFOX-FOLFIRI er mindre giftig, men minst like effektivt som de andre to- og tremedisinske regimene som er tilgjengelige ved metastatisk GE-kreft, og at en tidlig FDG-PET-respons er assosiert med en bedre PFS-rate. Vi antar også at dette nye regimet er assosiert med lav nedgang i QOL etter 3 og 6 måneder.

Mål

3.1 Primære mål

• For å evaluere progresjonsfri overlevelse av pasienter med metastatisk GE-kreft som behandles med FOLFOX-FOLFIRI.
• For å bestemme korrelasjon mellom ulike kliniske og patologiske biomarkører, inkludert en tidlig FDG-PET-skanningsrespons og progresjonsfri overlevelse og QOL for pasienter som behandles med FOLFOX-FOLFIRI.

3.2 Sekundære mål

• For å vurdere livskvaliteten til pasienter som behandles med FOLFOX alternerende med FOLFIRI.
• For å bestemme responsraten, tid til behandlingssvikt og total overlevelse for pasienter som behandles med FOLFOX alternerende med FOLFIRI.
• For å evaluere behandlingstoksisitet, inkludert frekvensen av nevrotoksisitet med FOLFOX alternerende med FOLFIRI.

Kvalifikasjonskriterier 4.1 Inkluderingskriterier

• Voksne pasienter (≥18 år eldre) med histologisk påvist HER2-negativt adenokarsinom eller dårlig differensiert karsinom i spiserøret, svulster i GE-krysset og magekreft.
• Målbar eller vurderbar metastatisk sykdom.
• Ytelsesstatus Verdens helseorganisasjon (WHO) 0-2 og forventet levealder på over 3 måneder.
• Ingen tidligere kjemoterapi for avansert sykdom.
• Tilstrekkelig funksjon av benmarg, lever og nyrer. 4.2 Eksklusjonskriterier
• Amming eller graviditet.
• Aktiv andre primære kreft unntatt in situ kreft eller ikke-melanom hudkreft.
• Cerebrale metastaser eller leptomeningeal karsinomatose.
• Alvorlige eller ukompenserte samtidige medisinske tilstander inkludert perifer nevropati.

Metoder

5.1 Studiedesign

• LOGIC-studien er en enkeltarms fase 2-studie. 5.2 Prøvestørrelse
• Basert på responsrater på 40-50 % med kombinasjonskjemoterapi i de randomiserte studiene, for å oppnå 80 % kraft er den nødvendige prøven i denne enkeltarmsstudien N=36 med 5 % signifikansnivå og tosidig test. Ved denne kraften vil vi være i stand til å gjøre passende analyser og meningsfull sammenligning av effekt og toksisitet.

5.3 Tidslinje for rekruttering

• Hvert år blir ca. 100 pasienter diagnostisert med mage-, spiserørs- og gastroøsofageal kreft i Saskatchewan. Dessverre har de fleste pasienter enten avansert sykdom ved diagnose eller utvikler tilbakevendende kreft etter kurativ behandling. Basert på det estimerte vi at vi hver måned vil være i stand til å rekruttere 2 til 3 pasienter ved de to store kreftsentrene (Saskatoon Cancer Center og Allan Blair Cancer Center) i Saskatchewan, og rekrutteringen vil være fullført i løpet av 18-24 måneder.

5.4 Analyse

• Responsrater og stabile sykdomsrater vil bli oppsummert med prosenter og deres 95 % KI. Overlevelseskurver vil bli analysert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og forskjeller mellom grupper vil bli analysert ved hjelp av log-rank test. Effekten og toksisiteten til dette nye regimet vil bli sammenlignet med den historiske kontrollen fra publisert litteratur. Korrelasjonen vil være signifikant på 0,05-nivået (to-halet). Univariate analyser vil bli gjort for å vurdere ulike kliniske og patologiske faktorer for deres korrelasjon med prognose, og hvis mulig vil en multivariat analyse bli utført. Lineære blandede modeller vil bli brukt for å vurdere endringer over tid for generell QOL og for separate komponenter av QOL.

Kjemoterapi regime

6.1 FOLFOX Legemiddel Dosering Timing Oksaliplatin 85 mg/m2 Dag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m2 48 timers infusjon

• for pasienter med ECOG P 6.2 FOLFIRI Legemiddel Dosering Timing Irinotican 180 mg/m2 Dag 1 Leucovorin 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 400 mg/m2 Dag 1 Fluorouracil 2400 mg/m 48 timer infusjon
• for pasienter med ECOG P

Vurdering, intervensjoner og oppfølgingsbesøk 7.1 Baseline Assessment

• Pasientevaluering før behandling inkluderer en fullstendig klinisk anamnese og fysisk undersøkelse, full blodtelling, nyre- og leverfunksjonstester (bilirubin, AST, alkalisk fosfatase), albumin, elektrolytter, magnesium, kalsium, serum karsinoembryonale (CEA) nivåmålinger og CT-skanning av thorax, mage og bekken (en baseline-skanning innen 4 uker etter behandlingsstart, og deretter med hver 4. syklus).
• Svarene vil bli evaluert med standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) ved hjelp av CT-skanning og vil bli supplert med en FDG-PET/CT-skanning.

7.2 Oppfølgingsbesøk

• Pasienter vil bli sett før andre syklus av FOLFOX og FOLFIRI og før annenhver infusjon med sykehistorie, undersøkelse og CBC og differensial, blodplater, kreatinin, LFT (bilirubin, AST, alkalisk fosfatase), elektrolytter, albumin og blodtrykk mål.

7.3 Dosemodifisering

• Toksisitet vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria Versjon 4.
• Spesifikke medikamentreduksjoner og behandling av nevrotoksisitet vil bli gjort i samsvar med publiserte anbefalinger for FOLFOX og FOLFIRI etter skjønn fra behandlende onkolog.

7.4 Responsvurdering

• Svarene vil bli evaluert med standard Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) ved hjelp av CT-skanninger og vil bli supplert med en FDG-PET/CT-skanning.

7.5 Behandlingsvarighet Maksimalt 12 sykluser er planlagt, men behandlingen kan fortsettes utenfor protokollen hos pasienter uten sykdomsprogresjon i tilfeller med klinisk fordel. Andrelinjes kjemoterapi vil bli overlatt til den behandlende legens skjønn.

Livskvalitet

• Livskvalitet (QOL) fokuserer på pasientkonstruksjon. Fysisk helse, funksjonell status, seksuelle og psykososiale domener anses som nøkkelelementer i QOL-måling. Den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) sammen med EORTC Esophago-Gastric Cancer Module (QLQ-OG25).
• EORTC QLQ-C30 er et mye brukt instrument for å måle generell kreft QOL. Den består av 30 elementer og pasientresponser transformeres til å produsere 0-100 skårer på fem funksjonsskalaer, ni symptomskalaer og en skala som representerer global livskvalitet. Høyere funksjonsskala-score indikerer bedre QOL, mens høyere symptomskala/element-score indikerer høyere nivå av symptomer.
• QLQ-OG25 har seks skalaer, dysfagi, spiserestriksjoner, refluks, odynofagi, smerte og angst. QLQ-OG25 anbefales som supplement til EORTC QLQ-C30 ved vurdering av HRQL hos pasienter med esophageal, junctional eller gastrisk cancer (16). Både engelske og franske versjoner av spørreskjemaet er tilgjengelige. QOL vil bli målt ved baseline og deretter hver fjerde uke til sykdomsprogresjon.

Korrelativ vitenskap

• Positron Emission Tomography brukes ofte for å komplementere anatomisk avbildning i kreftbehandling (17). En CT-PET-skanning muliggjør bilder som representerer både anatomiske og metabolske egenskaper. En PET/CT har dukket opp som et effektivt verktøy for diagnostisk og terapeutisk evaluering i mange typer kreft, inkludert GE-kreft. Bevis har antydet at FDG-PET/CT ser ut til å være et effektivt ikke-invasivt verktøy for responsvurdering ved GE-kreft (18,19). Tidlig FDG-PET-respons vil være korrelert med PFS og QOL.
• I tillegg vil korrelasjonen mellom utfall og ulike biomarkører som tumorgrad, lymfocytt til nøytrofilforhold, E-cadherin, fibroblastvekstfaktorreseptor, TP53 og mikrosatellitt-ustabilitet bli evaluert. Immunhistokjemisk analyse av parafininnstøpte tumorprøver ved bruk av antistoffer mot flere biomarkører inkludert P53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, E-cadherin, fibroblastvekstfaktorreseptor og Ki-67 vil bli utført. I tillegg vil vi bruke plasmaproteomdatabasen (http://www.plasmaproteomedatabase.org) for å identifisere nye biomarkører. Formålet med disse analysene er å identifisere differensielt uttrykte tumorspesifikke gener som koder for plasmaproteomet.
• Vi vil velge tumormarkører basert på gradienten av differensialekspresjon og undersøke minst fire markører ved å bruke ELISA-analyser i pasientens plasmaprøver (ved 0 og 2 måneders behandling) for å vurdere deres prediktive og prognostiske verdier.

Betydning

• Basert på indirekte bevis for at antracyklinholdige tripletter som ECF eller EOX eller docetaxel-holdige tripletter som DCF er mer toksiske, men ikke overlegne fluoropyrimidin-dubletter som FOLFOX eller FOLFIRI, har denne studien som mål å utvikle en effektiv ny, men potensielt mindre giftig regime i håndteringen av metastaserende GE-kreft, som tilbyr muligheten for lengre sykdomskontroll som et resultat av 100 % eksponering for to aktive dubletter i en førstelinjebehandlingssetting og en forbedring i frekvensen av andrelinjebehandling.
• Videre vil denne studien evaluere en tidlig FDG-PET/CT-respons og forskjellige andre kliniske og patologiske variabler og deres korrelasjon med PFS og QOL ved å bruke dette nye regimet med et endelig mål å forbedre behandlingen av denne svært dødelige kreften. Resultatene skal brukes til fremtidig samarbeid og utvikling av et senfaseforsøk på nasjonalt nivå.

Kunnskapsoversettelse

• Forskningsfunnene vil bli presentert for helsepersonell, pasienter og deres familie og beslutningstakere ved hjelp av ulike plattformer. Funnene vil bli delt med P&T-komiteen og PFAC-medlemmer. Resultatet vil bli presentert for de vestkanadiske gastrointestinale kreftgruppene. Funnene vil bli publisert i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter og vil bli presentert på internasjonale, nasjonale og lokale konferanser.