頭頸部がんにおける免疫チェックポイント阻害剤と放射線化学療法の併用

湾岸諸国協力評議会 (GCCC) 加盟国のうち、HNC は人口 10 万人あたり 11.5 人を占めています。 クウェートにおけるHNCの発生率は人口10万人当たり3.8人です。 一例として、これは 1993 年から 1999 年までの期間の全がん症例の約 12.7% を占めます。

頭頸部がんにおける免疫療法の理論的根拠 がん免疫療法の原理は、免疫系の特定のシグナル伝達経路の機能回復です。 これらの経路は、さまざまな腫瘍回避戦略に対抗するのに役立ちます。 これらには、抗原プロセシングと提示の減少、腫瘍許容性サイトカインプロファイルの増加、免疫抑制性微小環境の創出、細胞性免疫逃避、共抑制受容体の増加による非機能性 T 細胞の誘導が含まれる場合があります。例えば 細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4) または PD-1、または共刺激受容体の減少。 , 免疫チェックポイント経路は、これまでに最も研究されています。 これは、負のフィードバック信号を通じて免疫システムの活動の持続時間と範囲を調節することによって機能します。 これらには、CTLA-4、PD-1、PD-L1/PD-L2 が含まれます。

頭頸部がんは、異なる免疫回避メカニズムを使用します。 免疫機能不全は、ヒトパピローマウイルス（HPV）陽性中咽頭がんの発がんや、喫煙に関連する症例にも関与していると考えられています。

PD-1 と PD-L1 の相互作用は非常に興味深いものです。 ソルボンヌ大学のフランスのグループは、中咽頭の HPV 陽性腫瘍のより良い予後を説明しようと試みた。 彼らは、大部分が中咽頭起源の64例のPD-1およびPD-L1発現を検査した。 PD-1+ T リンパ球の浸潤は、HPV 関連疾患の予後良好な因子でした。 これは他の研究者によっても確認されており、HPV の状態に関係なく PD-L1 の発現が一般的です。

安全性の問題 ペンシルバニア大学では、第 I 相試験で低分割緩和放射線療法 (RT) とイピリムマブの安全性がテストされました。 21人の患者からなるコホートにはグレード4以上の毒性はなかった。 最も一般的なグレード 3 の毒性は貧血でしたが、これは RT と関連している可能性は低いです。

抗 PD-1 薬は、抗 CTLA4 薬よりも優れた安全性プロファイルを備えています。 KEYNOTE-001 における NSCLC におけるペムブロリズマブのグレード 3 毒性の割合は 10% 未満で、グレード 3 肺炎の割合 1.8% を含みました。 また、現代の定位的体部放射線療法（SBRT）シリーズでは、グレード 3 の放射線肺炎の発生率は 5% 未満です。

免疫療法と化学療法の相互作用 古典的に言えば、化学療法 (CTH) は免疫抑制性が非常に高いため、積極的な反応を必要とするワクチン (およびもちろん他の種類の免疫療法) と組み合わせるには理想的なパートナーではありません。 CTH と免疫療法の潜在的な相互作用の分析により、多くの相乗効果のメカニズムがあることが明らかになりました。 これは、がんの最適な治療には免疫療法と CTH を最適な順序で組み合わせることが含まれる可能性があることを示唆しています。

これらのメカニズムには、腫瘍量の減少および抗原の排出における CTH の相乗効果、ならびに調節細胞および骨髄抑制細胞に対する阻害効果が含まれる可能性があります。 逆に、免疫療法は、抗原放出の前に免疫応答を活性化するだけでなく、腫瘍抗原を認識した活性化 T 細胞を増殖させることにより、CTH に対する応答を顕著に高めることができます。

2016年、Langerらはカルボプラチン/ペメトレキセドとペムブロリズマブの併用に関する研究をKEYNOTE-021で発表した。 進行性NSCLCにおける化学療法と免疫療法の組み合わせは、有効性だけでなく忍容性も示した。 これにより、2017 年 5 月にこの組み合わせが FDA によって承認されました。

HNC で進行中の免疫療法と放射線療法の併用試験 進行中の 4 つの研究では、シスプラチンまたはセツキシマブの有無にかかわらず、根治的 RT と組み合わせた PD-1/PD-L1 の阻害を調査しています。 これらは試験です: NCT02707588 は、プラチナ非対象患者における放射線と組み合わせたペムブロリズマブとセツキシマブの安全性を評価しています。 NCT03040999 (KEYNOTE-142) の設計では、白金放射線照射と比較して、放射線照射後の地固めを伴う化学療法にペムブロリズマブが追加されました。 NCT02999087では、アベルマブ-セツキシマブ-放射線の併用とセツキシマブ-放射線またはシスプラチン-放射線の組み合わせを比較しています（REACH試験）。 NCT02952586 (JAVELIN トレイル) は、アベルマブと標準治療の併用を試験中です。 RTOG 3504 は、最終療法および補助療法の設定におけるニボルマブの有効性と安全性を検査します (NCT02764593)。 最後に、複数の活性サイトカイン成分を含む主要なヒト細胞由来生物製剤である IRX-2 (シトプルリキン) は、新たに診断された治癒切除可能なステージ II、III、または IVA の患者を対象とした術前補助療法および補助療法のランダム化第 II 相試験で試験中です。口腔がん（NCT02609386）。

進行中の試験の設計におけるギャップ しかし、標準治療に免疫療法を追加する価値を試験する研究のほとんどは、根治的化学放射線療法終了後、免疫療法を 4 ～ 12 か月間継続するように設計されています。 私たちの意見では、これはさまざまな結果をもたらし、もし見つかった場合には生存給付金の結論に影響を与えるでしょう。 多くのアジュバント臨床試験から推測すると、疾患の制御は使用された特定の薬剤ではなく、治療期間全体の長さに起因すると考えられます。 さらに、進行中の試験では、この補助免疫療法の明確な期間はありません。つまり、広範囲のサイクルと時間が与えられます。 たとえば、リクルートのKEYNOTE-412はペムブロリズマブの14サイクル用に設計されていますが、RTOG 3504は7サイクルのアジュバント投与を試みます（最初の8人の患者の耐性に基づいて決定されます）。

これらの試験設計におけるもう 1 つのポイント。多中心的に設計されていますが、採用センターのほとんどはヨーロッパと米国にあります。 これにより、他の国（特にアジア）がこの治療プロトコルを採用しようとする場合、データと結果の有効性が制限されることになります。 多くの公表データに基づいて、東洋諸国とアジア人の HNC は異なる臨床的および生物学的特徴を示しました。 ほとんどがHPV陰性で、喫煙と栄養状態の不良に関連しています。

最後に、局所進行性頭頸部がん (LAHNC) を対象としたニボルマブと RT の進行中の試験で、安全性と有効性が評価されています。 しかし、ペムブロリズマブは、多くの固形腫瘍の大規模コホートから拡張された第Ib相データをすでに発表している。 対照的に、アベルマブには、第 II 相試験からのこの適応に関する公表された裏付けデータは (これまでのところ) ありません。 これらは、プールされた以前の研究および/または疾患の他のサブサイトからの安全性プロファイルに大きく依存します。 前述したように、進行中のNCT02707588試験では、シスプラチン不適格患者を対象に、放射線療法とセツキシマブ放射線療法によるペムブロリズマブの安全性を評価しています。 現在の試験では、根治的化学放射線療法によるペムブロリズマブの有効性と安全性を試験することで、このギャップを埋めようとしています。 LAHNC のすべてのケース。

治療後の評価 治療後の評価は、放射線療法の完了から 4 週間後に開始されます。 治療後 4 週間目の評価は、身体検査、血液学および生化学プロファイル、腫瘍評価 (触診による)、および治療完了後に発生した可能性のある有害事象の客観的評価で構成されます。 反応の放射線学的評価は治療後 8 ～ 10 週間で行われます。 応答は irRECIST 基準に従って報告されます。

その後のフォローアップ評価は治療後 8 週間後に開始され、1 年目は 4 週間 (±1 週間) ごと、2 年目は 8 週間ごと、その後、3 ～ 5 年目は 4 か月 (± 2 週間) ごとに開始されます。 。 初年度の評価は、身体検査、血液学および化学プロファイル、生活の質、画像診断/診断評価、腫瘍評価で構成されます。 2 年目から 5 年目の評価は、身体検査、画像診断/診断、腫瘍評価で構成されます。

統計的手法と考察。

• 社会科学用統計パッケージ (SPSS) バージョン 16。 量的変数は、平均値と標準偏差 (SD)、中央値の最小値と最大値を使用して要約されます。 定性的データは頻度とパーセンテージを使用して要約されます。
• 全生存期間は、組織学的診断日から計算されます。
• 無増悪生存期間（PFS）は、治療開始日から病気の進行と死亡のいずれか早い方まで計算されます。
• 生存分析はカプランマイヤーを使用して行われ、比較はログランク検定を使用して行われます。
• 差は、p が 0.05 の場合に有意であると見なされ、p 0.01 の場合に非常に有意であると見なされます。
• 病気の経過観察のために行方不明になった患者は死亡したものとみなされる。
• データ分析時に、サブサイトによる患者の層別化、HPV 状態を含む予後および危険因子が行われます。