Inibidor de Check Point Imune Concomitante com Radioquimioterapia em Câncer de Cabeça e Pescoço

Entre os estados do Conselho de Colaboração dos Países do Golfo (GCCC), os HNC representam 11,5 por 100.000 habitantes. A incidência de CCP no Kuwait é de 3,8 por 100.000 habitantes. Isso, por exemplo, representa cerca de 12,7% de todos os casos de câncer durante o período de 1993 a 1999.

Justificativa da imunoterapia em cânceres de cabeça e pescoço O princípio da imunoterapia contra o câncer é a restauração funcional de certas vias de sinalização do sistema imunológico. Essas vias ajudam a neutralizar diferentes estratégias de evasão tumoral. Estes podem incluir processamento e apresentação reduzidos de antígenos, perfis aumentados de citocinas permissivas ao tumor, criação de um microambiente imunossupressor, escape imune celular e indução de células T não funcionais por um aumento de receptores co-inibitórios; por exemplo. proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou PD-1 ou receptores coestimulatórios diminuídos. , A via dos checkpoints imunológicos é a mais estudada até agora. Funciona regulando a duração e a extensão da atividade do sistema imunológico por meio de sinais de feedback negativo. Estes incluem CTLA-4, PD-1 e PD-L1/PD-L2.

Os cânceres de cabeça e pescoço usam diferentes mecanismos de evasão imune. A disfunção imunológica tem sido implicada na carcinogênese do câncer orofaríngeo positivo para papilomavírus humano (HPV), bem como casos ligados ao tabagismo.

A interação PD-1 e PD-L1 é extremamente interessante. Um grupo francês da Sorbonne tentou explicar o melhor prognóstico dos tumores de orofaringe positivos para o HPV. Eles examinaram a expressão de PD-1 e PD-L1 em ​​64 casos, a maioria de origem orofaríngea. A infiltração de linfócitos T PD-1+ foi um fator prognóstico favorável na doença relacionada ao HPV. Isso também foi confirmado por outros, onde a expressão de PD-L1 é comum, independentemente do status do HPV.

Questões de segurança Na Universidade da Pensilvânia, a segurança do ipilimumabe com radioterapia paliativa (RT) hipofracionada foi testada em um estudo de fase I. Não houve toxicidade de grau 4 ou superior na coorte de 21 pacientes. A toxicidade de grau 3 mais comum foi a anemia, que provavelmente não está relacionada à RT.

Os agentes anti-PD-1 têm um perfil de segurança melhor do que os agentes anti-CTLA4. A taxa de toxicidade de grau 3 para pembrolizumabe em NSCLC em KEYNOTE-001 foi <10%, incluindo uma taxa de 1,8% de pneumonite de grau 3. E na série moderna de radioterapia estereotáxica corporal (SBRT), a taxa de pneumonite por radiação de grau 3 é <5%.

Interação entre Imunoterapia e Quimioterapia Falando de forma clássica, a quimioterapia (CTH) é muito imunossupressora e, portanto, não é um parceiro ideal para combinar com vacinas (e, claro, outros tipos de imunoterapia), que requerem uma resposta ativa. A análise da interação potencial de CTH e imunoterapia revela que existem muitos mecanismos de sinergia. Isso sugere que o tratamento ideal do câncer pode incluir a combinação de imunoterapia-CTH de maneira sequencial ideal.

Esses mecanismos podem incluir o efeito sinérgico do CTH na redução da carga tumoral e na liberação de antígenos, bem como o efeito inibitório nas células reguladoras e nas células mieloides supressoras. Por outro lado, a imunoterapia pode aumentar acentuadamente a resposta ao CTH ativando a resposta imune antes da liberação do antígeno, bem como expandindo as células T ativadas que viram o antígeno do tumor.

Em 2016, Langer et al publicaram seu trabalho no KEYNOTE-021 sobre a combinação de carboplatina/pemetrexede com pembrolizumabe. A combinação da quimioterapia com imunoterapia em NSCLC avançado mostrou tolerabilidade, bem como eficácia. Isso levou à aprovação dessa combinação em maio de 2017 pelo FDA.

Ensaios de imunoterapia e radioterapia concomitantes em andamento em HNC Quatro estudos em andamento exploram a inibição de PD-1/PD-L1 em ​​combinação com RT definitiva com ou sem cisplatina ou cetuximabe. Estes são ensaios: NCT02707588 avaliando a segurança de pembrolizumabe versus cetuximabe em combinação com radiação em pacientes não elegíveis para platina. O projeto NCT03040999 (KEYNOTE-142) adicionou pembrolizumabe à quimioterapia com consolidação pós-radiação em comparação com a radiação de platina. NCT02999087 está comparando a combinação de avelumabe-cetuximabe-radiação com cetuximabe-radiação ou cisplatina-radiação (REACH Trial). NCT02952586 (trilha JAVELIN) está testando a combinação de avelumabe com padrão de atendimento. O RTOG 3504 examina a eficácia e a segurança do nivolumab nas configurações definitiva e adjuvante (NCT02764593). Por fim, o IRX-2 (citopluriquina), um biológico primário derivado de células humanas com múltiplos componentes ativos de citocinas, está sendo testado em um estudo randomizado de fase II de terapia neoadjuvante e adjuvante em pacientes com estágios ressecáveis ​​curativos II, III ou IVA diagnosticados recentemente câncer de cavidade oral (NCT02609386).

Lacunas no desenho dos estudos em andamento No entanto, a maioria dos estudos que testam o valor da adição de imunoterapia ao padrão de tratamento são projetados para continuar a imunoterapia por 4 a 12 meses após o término da quimiorradiação radical. Isso, em nossa opinião, dará resultados mistos e afetará a conclusão do benefício de sobrevida, se encontrado. Extrapolado de muitos ensaios clínicos adjuvantes, o controle da doença pode ser atribuído à duração total do tratamento, e não ao agente específico utilizado. Além disso, não há duração definida desta imunoterapia adjuvante nos ensaios em andamento, ou seja, eles fornecem uma ampla gama de ciclos e tempo. Por exemplo, o recrutamento KEYNOTE-412 projetado para 14 ciclos de pembrolizumabe, enquanto o RTOG 3504 tentará fornecer 7 ciclos de adjuvante (será determinado com base na tolerância dos primeiros 8 pacientes).

Outro ponto no design desses testes; embora projetados para serem multicêntricos, a maioria dos centros de recrutamento está localizada na Europa e nos EUA. Isso limitará a validade dos dados e resultados quando outros países (especialmente na Ásia) tentarem adotar os protocolos de tratamento. Com base em muitos dados publicados, o HNC nos países orientais e entre os asiáticos mostrou diferentes características clínicas e biológicas, por exemplo, em sua maioria HPV negativos, relacionados ao hábito de mascar tabaco e mau estado nutricional.

Por fim, o estudo em andamento para nivolumab com RT em câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (LAHNC) está avaliando a segurança e a eficácia. No entanto, o pembrolizumabe já publicou seus dados de fase Ib estendidos de uma grande coorte de muitos tumores sólidos. Pelo contrário, o avelumab não tem dados de suporte publicados (até agora) sobre esta indicação de ensaios de fase II. Eles dependem em grande parte de seus perfis de segurança dos estudos anteriores agrupados e/ou de outros subsites de doenças. Como mencionado anteriormente, há um estudo NCT02707588 em andamento avaliando a segurança do pembrolizumabe com radiação versus cetuximabe-radiação em pacientes não elegíveis para cisplatina. todos os casos de LAHNC.

Avaliações pós-tratamento As avaliações pós-tratamento começarão 4 semanas após o término da radioterapia. As avaliações pós-tratamento da 4ª semana consistirão em um exame físico, perfis hematológicos e bioquímicos, avaliações do tumor (por palpação) e uma avaliação objetiva de eventos adversos que podem ter ocorrido desde o término do tratamento. A avaliação radiológica da resposta será feita 8 a 10 semanas após o tratamento. As respostas serão relatadas de acordo com os critérios irRECIST.

As avaliações subsequentes de acompanhamento começarão após as 8 semanas pós-tratamento, a cada quatro semanas (± 1 semana) para o primeiro ano e a cada 8 semanas para o segundo ano e, em seguida, a cada 4 meses (± 2 semanas) para o ano três a cinco . As avaliações no primeiro ano consistirão em exame físico, hematologia e perfis químicos, qualidade de vida, exames de imagem/diagnóstico e avaliação de tumores. As avaliações no ano 2-5 consistirão em um exame físico, imagem/diagnóstico e avaliações do tumor.

Métodos estatísticos e consideração.

• Pacote estatístico para ciências sociais (SPSS) versão 16. As variáveis ​​quantitativas serão resumidas usando média e desvio padrão (DP), valores mínimos e máximos medianos. Os dados qualitativos serão resumidos usando frequências e percentagens.
• A sobrevida global será calculada a partir da data do diagnóstico histológico.
• A sobrevida livre de progressão (PFS) será calculada a partir da data de início do tratamento até a progressão da doença e morte, o que ocorrer primeiro.
• A análise de sobrevivência será feita usando Kaplan-Meier, as comparações serão feitas usando o teste de Log-rank.
• As diferenças serão consideradas significativas quando p for 0,05 e altamente significativas quando p 0,01.
• Os pacientes perdidos para acompanhamento com doença serão considerados como mortos.
• No momento da análise de dados, será feita a estratificação dos pacientes de acordo com sublocais, fatores prognósticos e de risco, incluindo status de HPV.