두경부암에서 방사선화학요법과 병용하는 면역관문억제제

GCCC(Gulf Countries Collaboration Council) 국가 중 HNC는 인구 100,000명당 11.5명을 차지합니다. 쿠웨이트의 HNC 발병률은 인구 100,000명당 3.8명입니다. 예를 들어, 이는 1993년부터 1999년까지의 기간 동안 전체 암 사례의 약 12.7%를 차지합니다.

두경부암에서 면역요법의 이론적 근거 암 면역요법 원리는 면역 체계의 특정 신호 전달 경로를 기능적으로 복원하는 것입니다. 이러한 경로는 다양한 종양 회피 전략에 대응하는 데 도움이 됩니다. 여기에는 감소된 항원 처리 및 제시, 증가된 종양 허용 사이토카인 프로필, 면역 억제 미세 환경 생성, 세포 면역 탈출 및 공동 억제 수용체의 증가에 의한 비기능 T 세포의 유도가 포함될 수 있습니다. 예를 들어 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 또는 PD-1 또는 감소된 보조 자극 수용체. , 면역 체크포인트 경로는 지금까지 가장 많이 연구되었습니다. 그것은 부정적인 피드백 신호를 통해 면역계 활동의 기간과 범위를 조절함으로써 작동합니다. 여기에는 CTLA-4, PD-1 및 PD-L1/PD-L2가 포함됩니다.

두경부암은 서로 다른 면역 회피 메커니즘을 사용합니다. 면역 기능 장애는 인간 유두종 바이러스(HPV) 양성 구인두암의 발암 및 흡연과 관련된 사례와 관련이 있습니다.

PD-1과 PD-L1의 상호 작용은 매우 흥미롭습니다. Sorbonne의 프랑스 그룹은 구인두의 HPV 양성 종양의 더 나은 예후를 설명하려고 시도했습니다. 그들은 주로 구인두 기원인 64건의 PD-1 및 PD-L1 발현을 조사했습니다. PD-1+ T-림프구의 침윤은 HPV 관련 질병에서 유리한 예후 인자였습니다. 이것은 또한 PD-L1의 발현이 HPV 상태에 관계없이 일반적인 다른 사람들에 의해 확인되었습니다.

안전성 문제 펜실베니아 대학교에서 저분할 완화 방사선 요법(RT)을 사용한 ipilimumab의 안전성이 1상 연구에서 테스트되었습니다. 21명의 환자 코호트에서 4등급 이상의 독성은 없었다. 가장 일반적인 3등급 독성은 RT와 관련이 없을 것 같은 빈혈이었습니다.

항PD-1 제제는 항CTLA4 제제보다 더 나은 안전성 프로파일을 갖는다. KEYNOTE-001의 NSCLC에서 펨브롤리주맙에 대한 3등급 독성 비율은 3등급 폐렴 비율 1.8%를 포함하여 10% 미만이었습니다. 그리고 현대의 정위체부방사선치료(SBRT) 시리즈에서 3등급 방사선폐렴의 비율은 <5%이다.

면역 요법과 화학 요법 간의 상호 작용 고전적으로 말하면 화학 요법(CTH)은 매우 면역 억제적이므로 적극적인 반응이 필요한 백신(물론 다른 유형의 면역 요법)과 병용하기에 이상적인 파트너는 아닙니다. CTH와 면역요법의 잠재적인 상호 작용에 대한 분석은 많은 시너지 메커니즘이 있음을 보여줍니다. 이는 최적의 암 치료가 최적의 순차적인 방식으로 면역요법-CTH의 조합을 포함할 수 있음을 시사한다.

이러한 메커니즘에는 조절 세포 및 골수 억제 세포에 대한 억제 효과뿐만 아니라 종양 부하 감소 및 항원 발산에 있어 CTH의 시너지 효과가 포함될 수 있습니다. 반대로 면역 요법은 항원 방출 전에 면역 반응을 활성화하고 종양 항원을 본 활성화된 T 세포를 확장하여 CTH에 대한 반응을 현저하게 향상시킬 수 있습니다.

2016년에 Langer 등은 카보플라틴/페메트렉시드와 펨브롤리주맙을 결합한 작업을 KEYNOTE-021에 발표했습니다. 진행된 NSCLC에서 화학요법과 면역요법의 병용은 내약성과 유효성을 보여주었습니다. 이로 인해 2017년 5월 FDA에서 이 조합을 승인하게 되었습니다.

HNC에서 진행 중인 병용 면역요법 및 방사선요법 임상시험 4건의 진행 중인 연구가 시스플라틴 또는 세툭시맙을 포함하거나 포함하지 않는 최종 RT와 병용하여 PD-1/PD-L1의 억제를 탐색합니다. 이들은 시험입니다: NCT02707588은 비백금 적격 환자에서 방사선과 병용하여 pembrolizumab과 cetuximab의 안전성을 평가합니다. NCT03040999(KEYNOTE-142) 디자인은 백금-방사선과 비교하여 방사선 경화 후 화학요법에 펨브롤리주맙을 추가했습니다. NCT02999087은 avelumab-cetuximab-radiation과 cetuximab-radiation 또는 cisplatin-radiation의 조합을 비교하고 있습니다(REACH 시험). NCT02952586(JAVELIN trail)은 아벨루맙과 표준 치료의 조합을 테스트하고 있습니다. RTOG 3504는 최종 및 보조 설정(NCT02764593)에서 니볼루맙의 효능 및 안전성을 검사합니다. 마지막으로, IRX-2(시토플루리킨)는 다중 활성 사이토카인 성분을 포함하는 일차 인간 세포 유래 생물학적 제제로, 새로 진단된 근치적 절제 가능 II, III 또는 IVA 단계 환자를 대상으로 신보강 및 보조 요법의 무작위 2상 시험에서 테스트되고 있습니다. 구강암(NCT02609386).

진행 중인 시험 설계의 격차 그러나 표준 치료에 면역 요법을 추가하는 가치를 테스트하는 대부분의 연구는 급진적 화학방사선 요법을 마친 후 4-12개월 동안 면역 요법을 계속하도록 설계되었습니다. 우리의 의견으로는 이것은 혼합된 결과를 제공하고 발견될 경우 생존 이점의 결론에 영향을 미칠 것입니다. 많은 보조 임상 시험에서 외삽한 결과, 질병 통제는 사용된 특정 약제가 아닌 전체 치료 기간의 길이에 기인할 수 있습니다. 더욱이, 진행 중인 시험에서 이 보조 면역요법의 명확한 기간이 없습니다. 즉, 광범위한 주기와 시간을 제공합니다. 예를 들어, 모집 KEYNOTE-412는 pembrolizumab의 14주기를 위해 설계되었으며 RTOG 3504는 7개의 보조 주기를 제공하려고 시도합니다(처음 8명의 환자 내성에 따라 결정됨).

이러한 시험 설계의 또 다른 요점은; 다중 중심으로 설계되었지만 대부분의 채용 센터는 유럽과 미국에 있습니다. 이는 다른 국가(특히 아시아)에서 치료 프로토콜을 채택하려고 할 때 데이터 및 결과의 유효성을 제한합니다. 발표된 많은 데이터를 기반으로 동양 국가와 아시아 국가의 HNC는 서로 다른 임상 및 생물학적 특성을 보였습니다. 대부분 HPV 음성, 담배 씹기 및 열악한 영양 상태와 관련됨.

마지막으로 국소 진행성 두경부암(LAHNC)에서 니볼루맙 RT 병용 임상시험이 안전성과 효능을 평가하고 있다. 그러나 pembrolizumab은 이미 많은 고형 종양의 대규모 코호트에서 확장된 Ib상 데이터를 발표했습니다. 반대로, 아벨루맙은 2상 시험에서 이 적응증에 대해 (지금까지) 발표된 지원 데이터가 없습니다. 그들은 통합된 이전 연구 및/또는 질병의 다른 하위 사이트의 안전성 프로필에 크게 의존합니다. 앞서 언급한 바와 같이, 진행 중인 NCT02707588 시험은 시스플라틴 비적격 환자에서 방사선 대 세툭시맙-방사선으로 펨브롤리주맙 안전성을 평가하고 있습니다. 현재 시험에서 우리는 LAHNC의 모든 경우.

치료 후 평가 치료 후 평가는 방사선 요법 완료 후 4주 후에 시작됩니다. 치료 후 4주차 평가는 신체 검사, 혈액학 및 생화학 프로필, 종양 평가(촉진에 의한) 및 치료 완료 이후 발생할 수 있는 부작용의 객관적인 평가로 구성됩니다. 반응의 방사선학적 평가는 치료 후 8-10주에 수행됩니다. 응답은 irRECIST 기준에 따라 보고됩니다.

후속 추적 평가는 치료 후 8주 후, 1년차는 4주마다(±1주), 2년차는 8주마다, 그 다음 3~5년차는 4개월마다(±2주) 시작됩니다. . 첫 해의 평가는 신체 검사, 혈액학 및 화학 프로필, 삶의 질, 영상/진단 평가 및 종양 평가로 구성됩니다. 2-5년차 평가는 신체 검사, 영상/진단 및 종양 평가로 구성됩니다.

통계적 방법 및 고려 사항.

• 사회 과학용 통계 패키지(SPSS) 버전 16. 양적 변수는 평균 및 표준 편차(SD), 중앙값 최소값 및 최대값을 사용하여 요약됩니다. 질적 데이터는 빈도와 백분율을 사용하여 요약됩니다.
• 전체 생존은 조직학적 진단 날짜로부터 계산됩니다.
• 무진행 생존(PFS)은 치료 시작일부터 질병 진행 및 사망 중 먼저 도래하는 날짜까지 계산됩니다.
• Kaplan-Meier를 사용하여 생존 분석을 수행하고 Log-rank 테스트를 사용하여 비교를 수행합니다.
• 차이는 p가 0.05일 때 중요하고 p가 0.01일 때 매우 중요한 것으로 간주됩니다.
• 질병에 대한 후속 조치를 위해 손실된 환자는 사망한 것으로 간주됩니다.
• 데이터 분석 시 하위 사이트에 따라 환자를 계층화하고 HPV 상태를 포함한 예후 및 위험 요인을 수행합니다.