Jednoczesne stosowanie inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego z radiochemioterapią w raku głowy i szyi

Wśród państw Rady Współpracy Krajów Zatoki Perskiej (GCCC) HNC stanowią 11,5 na 100 000 mieszkańców. Częstość występowania HNC w Kuwejcie wynosi 3,8 na 100 000 mieszkańców. Stanowi to na przykład około 12,7% wszystkich przypadków raka w okresie od 1993 do 1999 roku.

Uzasadnienie immunoterapii w nowotworach głowy i szyi Zasada immunoterapii nowotworów polega na funkcjonalnym przywróceniu pewnych szlaków sygnałowych układu odpornościowego. Szlaki te pomagają przeciwdziałać różnym strategiom unikania guza. Mogą one obejmować zmniejszone przetwarzanie i prezentację antygenu, zwiększone profile cytokin sprzyjających nowotworom, tworzenie mikrośrodowiska immunosupresyjnego, ucieczkę odporności komórkowej i indukcję niedziałających komórek T przez zwiększenie liczby receptorów współhamujących; np. cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4) lub PD-1 lub zmniejszenie liczby receptorów kostymulujących. Szlak immunologicznych punktów kontrolnych jest jak dotąd najlepiej zbadany. Działa poprzez regulację czasu trwania i zakresu aktywności układu odpornościowego poprzez negatywne sygnały sprzężenia zwrotnego. Należą do nich CTLA-4, PD-1 i PD-L1/PD-L2.

Nowotwory głowy i szyi wykorzystują różne mechanizmy unikania odporności. Dysfunkcja układu odpornościowego jest powiązana z kancerogenezą raka jamy ustnej i gardła zakażonego wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), a także przypadków związanych z paleniem.

Wzajemne oddziaływanie PD-1 i PD-L1 jest niezwykle interesujące. Francuska grupa z Sorbony próbowała wyjaśnić lepsze rokowanie w HPV-dodatnich guzach jamy ustnej i gardła. Zbadali ekspresję PD-1 i PD-L1 w 64 przypadkach, głównie pochodzenia ustno-gardłowego. Naciek limfocytów T PD-1+ był korzystnym czynnikiem prognostycznym w chorobie związanej z HPV. Potwierdzili to również inni, gdzie ekspresja PD-L1 jest powszechna niezależnie od statusu HPV.

Kwestie bezpieczeństwa Na Uniwersytecie w Pensylwanii w badaniu I fazy badano bezpieczeństwo ipilimumabu z hipofrakcjonowaną radioterapią paliatywną (RT). W kohorcie 21 pacjentów nie było toksyczności stopnia 4 lub wyższego. Najczęstszą toksycznością stopnia 3 była niedokrwistość, która prawdopodobnie nie była związana z RT.

Środki anty-PD-1 mają lepszy profil bezpieczeństwa niż środki anty-CTLA4. Wskaźnik toksyczności 3. stopnia dla pembrolizumabu w NSCLC w badaniu KEYNOTE-001 wynosił <10%, w tym 1,8% wskaźnika zapalenia płuc 3. stopnia. A w nowoczesnych seriach stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) odsetek popromiennego zapalenia płuc stopnia 3 wynosi <5%.

Interakcja między immunoterapią a chemioterapią Mówiąc klasycznie, chemioterapia (CTH) jest bardzo immunosupresyjna i dlatego nie jest idealnym partnerem do łączenia ze szczepionkami (i oczywiście innymi rodzajami immunoterapii), które wymagają aktywnej odpowiedzi. Analiza potencjalnych interakcji CTH i immunoterapii ujawnia, że ​​istnieje wiele mechanizmów synergii. Sugeruje to, że optymalne leczenie raka może obejmować kombinację immunoterapii-CTH w optymalny sposób sekwencyjny.

Mechanizm ten może obejmować synergistyczne działanie CTH w zmniejszaniu obciążenia nowotworu i wydalaniu antygenów, jak również działanie hamujące na komórki regulatorowe i mieloidalne komórki supresyjne. I odwrotnie, immunoterapia może znacznie wzmocnić odpowiedź na CTH poprzez aktywację odpowiedzi immunologicznej przed uwolnieniem antygenu, jak również namnażanie aktywowanych komórek T, które widziały antygen nowotworowy.

W 2016 roku Langer i wsp. opublikowali swoją pracę w KEYNOTE-021 dotyczącą łączenia karboplatyny/pemetreksedu z pembrolizumabem. Połączenie chemioterapii z immunoterapią w zaawansowanym NSCLC wykazało zarówno tolerancję, jak i skuteczność. Doprowadziło to do zatwierdzenia tej kombinacji w maju 2017 r. przez FDA.

Trwające próby jednoczesnej immunoterapii i radioterapii w HNC Cztery trwające badania badają hamowanie PD-1/PD-L1 w połączeniu z ostateczną RT z lub bez cisplatyny lub cetuksymabu. Są to badanie: NCT02707588 oceniające bezpieczeństwo pembrolizumabu w porównaniu z cetuksymabem w skojarzeniu z radioterapią u pacjentów niekwalifikujących się do platyny. Projekt NCT03040999 (KEYNOTE-142) dodał pembrolizumab do chemioterapii z konsolidacją po radioterapii w porównaniu z promieniowaniem platyny. NCT02999087 porównuje połączenie promieniowania awelumab-cetuksymab z promieniowaniem cetuksymabem lub promieniowaniem cisplatyną (badanie REACH). NCT02952586 (ścieżka JAVELIN) testuje połączenie awelumabu ze standardową opieką. RTOG 3504 bada skuteczność i bezpieczeństwo niwolumabu w leczeniu ostatecznym i uzupełniającym (NCT02764593). Wreszcie, IRX-2 (citoplurikina), główny biologiczny związek pochodzenia ludzkiego z wieloma aktywnymi składnikami cytokin, jest testowany w randomizowanym badaniu fazy II terapii neoadiuwantowej i adjuwantowej u pacjentów z nowo zdiagnozowanymi wyleczalnymi, resekcyjnymi stadiami II, III lub IVA rak jamy ustnej (NCT02609386).

Luki w projektowaniu trwających badań Jednak większość badań oceniających wartość dodania immunoterapii do standardowego leczenia ma na celu kontynuację immunoterapii przez 4-12 miesięcy po zakończeniu radykalnej chemioradioterapii. To, naszym zdaniem, da mieszane wyniki i wpłynie na wnioski dotyczące korzyści przeżycia, jeśli zostanie stwierdzona. Ekstrapolując z wielu badań klinicznych z zastosowaniem adjuwantu, kontrolę choroby można przypisać długości całego okresu leczenia, a nie konkretnemu zastosowanemu czynnikowi. Co więcej, w trwających badaniach nie ma określonego czasu trwania tej uzupełniającej immunoterapii, tzn. dają one szeroki zakres cykli i czasu. Na przykład rekrutacja KEYNOTE-412 przeznaczona na 14 cykli pembrolizumabu, podczas gdy RTOG 3504 będzie starała się podać 7 cykli adiuwantowych (zostanie ustalona na podstawie tolerancji pierwszych 8 pacjentów).

Kolejny punkt w projekcie tych prób; choć zaprojektowane jako wieloośrodkowe, większość centrów rekrutacyjnych znajduje się w Europie i USA. Ograniczy to ważność danych i wyników, gdy inne kraje (zwłaszcza w Azji) spróbują przyjąć protokoły leczenia. Na podstawie wielu opublikowanych danych HNC w krajach wschodnich i azjatyckich wykazywały różne cechy kliniczne i biologiczne, m.in. głównie HPV ujemne, związane z żuciem tytoniu i złym stanem odżywienia.

Wreszcie trwające badanie niwolumabu z RT w miejscowo zaawansowanym raku głowy i szyi (LAHNC) ocenia bezpieczeństwo i skuteczność. Jednak pembrolizumab opublikował już swoje dane fazy Ib rozszerzone z dużej kohorty wielu guzów litych. Przeciwnie, awelumab nie opublikował (jak dotąd) danych potwierdzających to wskazanie z badań fazy II. Zależą one w dużej mierze od ich profili bezpieczeństwa z połączonych poprzednich badań i/lub innych podgrup chorób. Jak wspomniano wcześniej, trwa badanie NCT02707588, które ocenia bezpieczeństwo pembrolizumabu z radioterapią w porównaniu z radioterapią cetuksymabem u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną. wszystkie przypadki LAHNC.

Oceny po leczeniu Oceny po leczeniu rozpoczną się 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii. Ocena w 4. tygodniu po leczeniu będzie obejmowała badanie przedmiotowe, profile hematologiczne i biochemiczne, ocenę guza (za pomocą badania palpacyjnego) oraz obiektywną ocenę zdarzeń niepożądanych, które mogły wystąpić od zakończenia leczenia. Ocena radiologiczna odpowiedzi zostanie przeprowadzona 8-10 tygodni po leczeniu. Odpowiedzi zostaną zgłoszone zgodnie z kryteriami irRECIST.

Kolejne oceny kontrolne rozpoczną się po 8 tygodniach od zakończenia leczenia, co cztery tygodnie (±1 tydzień) w roku pierwszym i co 8 tygodni w roku drugim, a następnie co 4 miesiące (±2 tygodnie) w roku trzecim do piątym . Oceny w pierwszym roku będą składać się z badania fizykalnego, profili hematologicznych i chemicznych, jakości życia, ocen obrazowych/diagnostycznych oraz oceny guza. Oceny w roku 2-5 będą składać się z badania fizykalnego, obrazowania/diagnostyki i oceny guza.

Metody i rozważania statystyczne.

• Pakiet statystyczny dla nauk społecznych (SPSS) wersja 16. Zmienne ilościowe zostaną podsumowane przy użyciu średniej i odchylenia standardowego (SD), mediany wartości minimalnych i maksymalnych. Dane jakościowe zostaną podsumowane za pomocą częstotliwości i procentów.
• Przeżycie całkowite będzie liczone od daty rozpoznania histologicznego.
• Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) będzie obliczany od daty rozpoczęcia leczenia do progresji choroby i zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
• Analiza przeżycia zostanie przeprowadzona przy użyciu Kaplana-Meiera, porównania zostaną przeprowadzone przy użyciu testu log-rank.
• Różnice będą uważane za znaczące, gdy p wynosi 0,05 i za wysoce istotne, gdy p wynosi 0,01.
• Pacjenci utraconi z powodu choroby zostaną uznani za zmarłych.
• W czasie analizy danych zostanie przeprowadzona stratyfikacja pacjentów według podstron, czynników prognostycznych i ryzyka, w tym statusu HPV.