Současný inhibitor imunitního kontrolního bodu s radiochemoterapií u rakoviny hlavy a krku

Mezi státy Gulf Countries Collaboration Council (GCCC) připadá HNC 11,5 na 100 000 obyvatel. Incidence HNC v Kuvajtu je 3,8 na 100 000 obyvatel. To například představuje asi 12,7 % všech případů rakoviny v období od roku 1993 do roku 1999.

Princip imunoterapie u nádorů hlavy a krku Principem imunoterapie nádorů je funkční obnova určitých signálních drah imunitního systému. Tyto cesty pomáhají čelit různým strategiím úniku nádoru. Ty mohou zahrnovat snížené zpracování a prezentaci antigenu, zvýšené profily nádorově permisivních cytokinů, vytvoření imunosupresivního mikroprostředí, únik buněčné imunity a indukci nefunkčních T-buněk buď zvýšením koinhibičních receptorů; např. cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo PD-1 nebo snížené kostimulační receptory. , Cesta imunitních kontrolních bodů je zatím nejvíce prozkoumaná. Funguje tak, že reguluje trvání a rozsah aktivity imunitního systému prostřednictvím negativních zpětnovazebních signálů. Patří mezi ně CTLA-4, PD-1 a PD-L1/PD-L2.

Rakoviny hlavy a krku využívají různé mechanismy imunitního úniku. Imunitní dysfunkce se podílí na karcinogenezi orofaryngeálního karcinomu pozitivního na lidský papilomavirus (HPV) a také v případech spojených s kouřením.

Souhra PD-1 a PD-L1 je nesmírně zajímavá. Francouzská skupina ze Sorbonny se pokusila vysvětlit lepší prognózu HPV pozitivních nádorů orofaryngu. Expresi PD-1 a PD-L1 vyšetřili v 64 případech, většinou orofaryngeálního původu. Infiltrace PD-1+ T-lymfocytů byla příznivým prognostickým faktorem u onemocnění souvisejících s HPV. To také potvrdili další, kde je exprese PD-L1 běžná bez ohledu na stav HPV.

Bezpečnostní otázky Na University of Pennsylvania byla bezpečnost ipilimumabu s hypofrakcionovanou paliativní radioterapií (RT) testována ve studii fáze I. V kohortě 21 pacientů nebyla zjištěna toxicita stupně 4 nebo vyšší. Nejčastější toxicitou stupně 3 byla anémie, která pravděpodobně nesouvisí s RT.

Anti-PD-1 látky mají lepší bezpečnostní profil než anti-CTLA4 látky. Míra toxicity 3. stupně pro pembrolizumab u NSCLC v KEYNOTE-001 byla <10 %, včetně 1,8% míry pneumonitidy 3. stupně. A v moderní sérii stereotaktické tělesné radioterapie (SBRT) je míra radiační pneumonitidy 3. stupně < 5 %.

Interakce mezi imunoterapií a chemoterapií Klasicky řečeno, chemoterapie (CTH) je velmi imunosupresivní, a proto není ideálním partnerem pro kombinaci s vakcínami (a samozřejmě jinými typy imunoterapie), které vyžadují aktivní odpověď. Analýza potenciální interakce CTH a imunoterapie ukazuje, že existuje mnoho mechanismů synergie. To naznačuje, že optimální léčba rakoviny může zahrnovat kombinaci imunoterapie-CTH optimálním sekvenčním způsobem.

Tento mechanismus může zahrnovat synergický účinek CTH při snižování nádorové zátěže a uvolňování antigenů, stejně jako inhibiční účinek na regulační buňky a myeloidní supresivní buňky. Na druhé straně imunoterapie může výrazně zvýšit odpověď na CTH aktivací imunitní odpovědi před uvolněním antigenu, stejně jako expandováním aktivovaných T buněk, které viděly nádorový antigen.

V roce 2016 Langer et al publikovali svou práci v KEYNOTE-021 o kombinaci karboplatiny/pemetrexedu s pembrolizumabem. Kombinace chemoterapie s imunoterapií u pokročilého NSCLC prokázala snášenlivost i účinnost. To vedlo ke schválení této kombinace v květnu 2017 FDA.

Probíhající studie souběžné imunoterapie a radioterapie u HNC Čtyři probíhající studie zkoumají inhibici PD-1/PD-L1 v kombinaci s definitivní RT s nebo bez cisplatiny nebo cetuximabu. Jedná se o studii: NCT02707588 hodnotící bezpečnost pembrolizumabu vs. cetuximabu v kombinaci s ozařováním u pacientů bez platiny. Návrh NCT03040999 (KEYNOTE-142) přidal pembrolizumab k chemoterapii s postradiační konsolidací ve srovnání s platinovým zářením. NCT02999087 porovnává kombinaci avelumab-cetuximab-záření s cetuximab-zářením nebo cisplatinou-záření (REACH Trial). NCT02952586 (JAVELIN trail) testuje kombinaci avelumabu se standardní péčí. RTOG 3504 zkoumá účinnost a bezpečnost nivolumabu v definitivním a adjuvantním nastavení (NCT02764593). A konečně, IRX-2 (citoplurikin), primární biologikum pocházející z lidských buněk s mnoha aktivními cytokinovými složkami, je testován v randomizované studii fáze II neoadjuvantní a adjuvantní terapie u pacientů s nově diagnostikovanými kurativními resekabilními stádii II, III nebo IVA. rakovina ústní dutiny (NCT02609386).

Mezery v designu probíhajících studií Většina studií testujících hodnotu přidání imunoterapie ke standardní péči je však navržena tak, aby pokračovala v imunoterapii ještě 4–12 měsíců po ukončení radikální chemoradiace. To podle našeho názoru poskytne smíšené výsledky a ovlivní závěr o přínosu pro přežití, pokud se zjistí. Na základě extrapolace z mnoha adjuvantních klinických studií lze kontrolu onemocnění přičíst délce celé doby léčby spíše než konkrétní použité látce. Navíc v probíhajících studiích neexistuje žádná definitivní doba trvání této adjuvantní imunoterapie, tj. poskytují široký rozsah cyklů a času. Například náborový KEYNOTE-412 navržený pro 14 cyklů pembrolizumabu, zatímco RTOG 3504 se pokusí poskytnout 7 adjuvantních cyklů (bude stanoveno na základě tolerance prvních 8 pacientů).

Další bod v designu těchto zkoušek; ačkoli jsou navržena jako multicentrická, většina náborových center se nachází v Evropě a USA. To omezí platnost dat a výsledků, když se jiné země (zejména v Asii) pokusí přijmout léčebné protokoly. Na základě mnoha publikovaných údajů vykazovaly HNC ve východních zemích a mezi asijskými zeměmi různé klinické a biologické charakteristiky, např. většinou HPV negativní, související se žvýkáním tabáku a špatným stavem výživy.

A konečně, probíhající studie nivolumabu s RT u lokálně pokročilého karcinomu hlavy a krku (LAHNC) hodnotí bezpečnost a účinnost. Nicméně, pembrolizumab již publikoval svá data fáze Ib rozšířená z velké kohorty mnoha solidních nádorů. Naopak avelumab nemá (zatím) žádné publikované podpůrné údaje týkající se této indikace ze studií fáze II. Závisí do značné míry na jejich bezpečnostních profilech ze sdružených předchozích studií a/nebo jiných dílčích lokalizací onemocnění. Jak již bylo zmíněno dříve, probíhá studie NCT02707588, která hodnotí bezpečnost pembrolizumabu s ozařováním vs. ozařování cetuximabu u pacientů nezpůsobilých pro cisplatinu. V současné studii se snažíme tuto mezeru vyplnit testováním účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu radikální chemoradiací všechny případy LAHNC.

Hodnocení po léčbě Hodnocení po léčbě začne 4 týdny po dokončení radiační terapie. Hodnocení 4. týdne po léčbě se bude skládat z fyzikálního vyšetření, hematologických a biochemických profilů, hodnocení tumoru (palpací) a objektivního hodnocení nežádoucích účinků, které se mohly vyskytnout od ukončení léčby. Radiologické hodnocení odpovědi bude provedeno 8-10 týdnů po léčbě. Odpovědi budou hlášeny podle kritérií irRECIST.

Následná kontrolní hodnocení začnou po 8 týdnech po léčbě, každé čtyři týdny (± 1 týden) v prvním roce a každých 8 týdnů ve druhém roce a poté každé 4 měsíce (± 2 týdny) ve třetím až pátém roce . Hodnocení v prvním roce se bude skládat z fyzikálního vyšetření, hematologických a chemických profilů, kvality života, zobrazovacích/diagnostických hodnocení a hodnocení nádorů. Hodnocení ve 2.–5. roce se bude skládat z fyzikálního vyšetření, zobrazování/diagnostiky a hodnocení nádorů.

Statistické metody a úvahy.

• Statistický balíček pro společenské vědy (SPSS) verze 16. Kvantitativní proměnné budou shrnuty pomocí střední a standardní odchylky (SD), mediánu minimálních a maximálních hodnot. Kvalitativní údaje budou shrnuty pomocí četností a procent.
• Celkové přežití bude počítáno od data histologické diagnózy.
• Přežití bez progrese (PFS) bude počítáno od data zahájení léčby do progrese onemocnění a úmrtí, podle toho, co nastane dříve.
• Analýza přežití bude provedena pomocí Kaplan-Meiera, srovnání bude provedeno pomocí Log-rank testu.
• Rozdíly budou považovány za významné, když p bylo 0,05, a za vysoce významné, když p bylo 0,01.
• Pacienti ztracení kvůli onemocnění budou považováni za mrtvé.
• V době analýzy dat bude provedena stratifikace pacientek podle dílčích lokalit, prognostických a rizikových faktorů včetně stavu HPV.