Gelijktijdige immuuncontrolepuntremmer met radiochemotherapie bij hoofd-halskanker

Van de staten van de Gulf Countries Collaboration Council (GCCC) is HNC goed voor 11,5 per 100.000 inwoners. De incidentie van HNC in Koeweit is 3,8 per 100.000 inwoners. Dit is bijvoorbeeld goed voor ongeveer 12,7% van alle kankergevallen in de periode van 1993 tot 1999.

Grondgedachte van immunotherapie bij hoofd-halskanker Immunotherapie bij kanker is het functionele herstel van bepaalde signaalroutes van het immuunsysteem. Deze routes helpen om verschillende strategieën voor het ontwijken van tumoren tegen te gaan. Deze kunnen verminderde antigeenverwerking en -presentatie omvatten, verhoogde tumor-tolerante cytokineprofielen, het creëren van een immunosuppressieve micro-omgeving, cellulaire immuunontsnapping en inductie van niet-functionerende T-cellen, hetzij door een toename van co-remmende receptoren; bijv. cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4) of PD-1 of verminderde co-stimulerende receptoren. , Immuun checkpoints-route is tot nu toe de meest bestudeerde. Het werkt door de duur en omvang van de activiteit van het immuunsysteem te reguleren door middel van negatieve feedbacksignalen. Deze omvatten CTLA-4, PD-1 en PD-L1/PD-L2.

Hoofd-halskanker maakt gebruik van verschillende mechanismen voor het ontwijken van het immuunsysteem. Immuundisfunctie is betrokken bij de carcinogenese van humaan papillomavirus (HPV)-positieve orofaryngeale kanker, evenals gevallen die verband houden met roken.

Het samenspel tussen PD-1 en PD-L1 is buitengewoon interessant. Een Franse groep uit Sorbonne probeerde de betere prognose van HPV-positieve tumoren van de orofarynx te verklaren. Ze onderzochten de expressie van PD-1 en PD-L1 in 64 gevallen, meestal van orofaryngeale oorsprong. Infiltratie van PD-1+ T-lymfocyten was een gunstige prognostische factor bij HPV-gerelateerde ziekte. Dit werd ook bevestigd door anderen, waar expressie van PD-L1 gebruikelijk is, ongeacht de HPV-status.

Veiligheidsproblemen Aan de Universiteit van Pennsylvania werd de veiligheid van ipilimumab met gehypofractioneerde palliatieve radiotherapie (RT) getest in een fase I-onderzoek. Er was geen toxiciteit van graad 4 of hoger in het cohort van 21 patiënten. De meest voorkomende graad 3-toxiciteit was bloedarmoede, die waarschijnlijk niet gerelateerd is aan de RT.

Anti-PD-1-middelen hebben een beter veiligheidsprofiel dan anti-CTLA4-middelen. Het percentage van graad 3-toxiciteit voor pembrolizumab bij NSCLC in KEYNOTE-001 was <10%, inclusief een percentage van 1,8% van graad 3-pneumonitis. En in moderne stereotactische lichaamsradiotherapie (SBRT) -series is het percentage graad 3 stralingspneumonitis <5%.

Wisselwerking tussen Immunotherapie en Chemotherapie Klassiek gesproken is chemotherapie (CTH) zeer immuunonderdrukkend en daarom geen ideale partner om te combineren met vaccins (en natuurlijk andere vormen van immunotherapie), die een actieve reactie vereisen. Analyse van de mogelijke interactie van CTH en immunotherapie laat zien dat er veel mechanismen van synergie zijn. Dit suggereert dat de optimale behandeling van kanker een combinatie van immunotherapie-CTH op een optimale sequentiële manier kan omvatten.

Dit mechanisme kan het synergetische effect van CTH omvatten bij het verminderen van de tumorbelasting en het afstoten van antigenen, evenals het remmende effect op regulerende cellen en myeloïde onderdrukkende cellen. Omgekeerd kan immunotherapie de respons op CTH aanzienlijk versterken door de immuunrespons te activeren voordat het antigeen vrijkomt, en door geactiveerde T-cellen die het tumorantigeen hebben gezien uit te breiden.

In 2016 publiceerden Langer et al hun werk in de KEYNOTE-021 over het combineren van carboplatine/pemetrexed met pembrolizumab. De combinatie van de chemotherapie met immunotherapie bij gevorderde NSCLC toonde zowel verdraagbaarheid als effectiviteit. Dit leidde tot de goedkeuring van deze combinatie in mei 2017 door de FDA.

Lopende onderzoeken naar gelijktijdige immunotherapie en radiotherapie in HNC Vier lopende onderzoeken onderzoeken remming van de PD-1/PD-L1 in combinatie met definitieve RT met of zonder cisplatine of cetuximab. Dit zijn proef: NCT02707588 ter beoordeling van de veiligheid van pembrolizumab versus cetuximab in combinatie met bestraling bij patiënten die niet voor platina in aanmerking komen. Ontwerp van NCT03040999 (KEYNOTE-142) voegde pembrolizumab toe aan chemotherapie met consolidatie na bestraling in vergelijking met platinastraling. NCT02999087 vergelijkt de combinatie van avelumab-cetuximab-straling met cetuximab-straling of cisplatine-straling (REACH Trial). NCT02952586 (JAVELIN-trail) test de combinatie van avelumab met zorgstandaard. RTOG 3504 onderzoekt de werkzaamheid en veiligheid van nivolumab in de definitieve en adjuvante setting (NCT02764593). Ten slotte wordt IRX-2 (citoplurikin), een primaire biologische stof uit menselijke cellen met meerdere actieve cytokinecomponenten, getest in een gerandomiseerde fase II-studie van neoadjuvante en adjuvante therapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde curatieve resectabele stadia II, III of IVA. mondholtekanker (NCT02609386).

Hiaten in het ontwerp van lopende onderzoeken De meeste onderzoeken die de waarde van toevoeging van immunotherapie aan de standaardbehandeling testen, zijn echter ontworpen om immunotherapie gedurende 4-12 maanden na het beëindigen van radicale chemoradiatie voort te zetten. Dit zal naar onze mening gemengde resultaten opleveren en de conclusie van het overlevingsvoordeel beïnvloeden, indien gevonden. Geëxtrapoleerd uit vele adjuvante klinische onderzoeken, kan de ziektecontrole worden toegeschreven aan de lengte van de gehele duur van de behandeling in plaats van aan het specifieke middel dat wordt gebruikt. Bovendien is er geen definitieve duur van deze adjuvante immunotherapie in de lopende onderzoeken, d.w.z. ze geven een breed scala aan cycli en tijd. Bijvoorbeeld, de wervende KEYNOTE-412 ontworpen voor 14 cycli van pembrolizumab, terwijl RTOG 3504 zal proberen om 7 adjuvante cycli te geven (wordt bepaald op basis van de tolerantie van de eerste 8 patiënten).

Een ander punt in het ontwerp van deze proeven; hoewel ontworpen om multicentrisch te zijn, bevinden de meeste wervingscentra zich in Europa en de VS. Dit zal de geldigheid van de gegevens en resultaten beperken wanneer andere landen (vooral in Azië) proberen de behandelprotocollen over te nemen. Op basis van veel gepubliceerde gegevens vertoonde de HNC in Oosterse landen en onder Aziatische landen verschillende klinische en biologische kenmerken, b.v. meestal HPV-negatief, gerelateerd aan het kauwen van tabak en een slechte voedingstoestand.

Ten slotte beoordeelt de lopende studie voor nivolumab met RT bij lokaal gevorderde hoofd-halskanker (LAHNC) de veiligheid en werkzaamheid. Pembrolizumab heeft echter al zijn fase Ib-gegevens gepubliceerd, uitgebreid van het grote cohort van vele solide tumoren. Integendeel, avelumab heeft (tot nu toe) geen ondersteunende gegevens gepubliceerd met betrekking tot deze indicatie uit fase II-onderzoeken. Ze zijn grotendeels afhankelijk van hun veiligheidsprofielen uit de samengevoegde eerdere onderzoeken en/of de andere subsites van ziekten. Zoals eerder vermeld, is er een lopende NCT02707588-studie waarin de veiligheid van pembrolizumab wordt beoordeeld met bestraling versus cetuximab-straling bij patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine. alle gevallen van LAHNC.

Evaluaties na de behandeling Evaluaties na de behandeling beginnen 4 weken na voltooiing van de bestralingstherapie. De evaluaties na de behandeling in de 4e week zullen bestaan ​​uit een lichamelijk onderzoek, hematologische en biochemische profielen, tumorbeoordelingen (door palpatie) en een objectieve beoordeling van bijwerkingen die zich mogelijk hebben voorgedaan sinds het voltooien van de behandeling. Radiologische beoordeling van de respons zal 8-10 weken na de behandeling worden uitgevoerd. Reacties worden gerapporteerd volgens de criteria van irRECIST.

Daaropvolgende vervolgevaluaties zullen beginnen na de 8 weken na de behandeling, elke vier weken (± 1 week) voor jaar één en elke 8 weken voor jaar twee, en vervolgens elke 4 maanden (± 2 weken) voor jaar drie tot vijf . De evaluaties in het eerste jaar zullen bestaan ​​uit een lichamelijk onderzoek, hematologie- en chemieprofielen, kwaliteit van leven, beeldvormende/diagnostische beoordelingen en tumorbeoordelingen. Evaluaties in jaar 2-5 zullen bestaan ​​uit een lichamelijk onderzoek, beeldvorming/diagnostiek en tumorbeoordelingen.

Statistische methoden en overweging.

• Statistisch pakket voor sociale wetenschappen (SPSS) versie 16. Kwantitatieve variabelen worden samengevat met behulp van gemiddelde en standaarddeviatie (SD), mediane minimum- en maximumwaarden. Kwalitatieve gegevens worden samengevat met behulp van frequenties en percentages.
• De totale overleving wordt berekend vanaf de datum van de histologische diagnose.
• Progressievrije overleving (PFS) wordt berekend vanaf de startdatum van de behandeling tot ziekteprogressie en overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
• Overlevingsanalyse zal worden gedaan met behulp van Kaplan-Meier, vergelijkingen zullen worden gedaan met behulp van Log-rank-test.
• Verschillen worden als significant beschouwd als p 0,05 was en als zeer significant als p 0,01.
• Patiënten die verloren zijn gegaan voor follow-up met ziekte zullen als dood worden beschouwd.
• Op het moment van data-analyse zal stratificatie van de patiënten volgens subsites, prognostische en risicofactoren, waaronder HPV-status, worden uitgevoerd.