Inhibidor del punto de control inmunitario concomitante con radioquimioterapia en el cáncer de cabeza y cuello

Entre los estados del Consejo de Colaboración de los Países del Golfo (GCCC), los HNC representan 11,5 por cada 100.000 habitantes. La incidencia de HNC en Kuwait es de 3,8 por 100.000 habitantes. Esto, por ejemplo, representa alrededor del 12,7% de todos los casos de cáncer durante el período de 1993 a 1999.

Justificación de la inmunoterapia en los cánceres de cabeza y cuello El principio de la inmunoterapia del cáncer es la restauración funcional de ciertas vías de señalización del sistema inmunitario. Estas vías ayudan a contrarrestar diferentes estrategias de evasión tumoral. Estos pueden incluir un procesamiento y una presentación de antígenos reducidos, un aumento de los perfiles de citoquinas permisivas a los tumores, la creación de un microambiente inmunosupresor, un escape inmunitario celular y la inducción de células T que no funcionan, ya sea por un aumento de los receptores co-inhibidores; p.ej. proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o PD-1 o disminución de los receptores coestimuladores. La vía de los puntos de control inmunitarios es la más estudiada hasta el momento. Funciona regulando la duración y el alcance de la actividad del sistema inmunitario a través de señales de retroalimentación negativa. Estos incluyen CTLA-4, PD-1 y PD-L1/PD-L2.

Los cánceres de cabeza y cuello utilizan diferentes mecanismos de evasión inmunitaria. La disfunción inmunitaria se ha implicado en la carcinogénesis del cáncer de orofaringe positivo para el virus del papiloma humano (VPH), así como en casos relacionados con el tabaquismo.

La interacción entre PD-1 y PD-L1 es extremadamente interesante. Un grupo francés de la Sorbona intentó explicar el mejor pronóstico de los tumores de orofaringe positivos para VPH. Examinaron la expresión de PD-1 y PD-L1 en 64 casos, en su mayoría de origen orofaríngeo. La infiltración de linfocitos T PD-1+ fue un factor pronóstico favorable en la enfermedad relacionada con el VPH. Esto también fue confirmado por otros, donde la expresión de PD-L1 es común independientemente del estado de VPH.

Cuestiones de seguridad En la Universidad de Pensilvania, se probó la seguridad de ipilimumab con radioterapia paliativa (RT) hipofraccionada en un estudio de fase I. No hubo toxicidades de grado 4 o superior en la cohorte de 21 pacientes. La toxicidad de grado 3 más común fue la anemia, que es poco probable que esté relacionada con la RT.

Los agentes anti-PD-1 tienen un mejor perfil de seguridad que los agentes anti-CTLA4. La tasa de toxicidad de grado 3 para pembrolizumab en NSCLC en KEYNOTE-001 fue <10 %, incluida una tasa de neumonitis de grado 3 del 1,8 %. Y en la serie moderna de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT), la tasa de neumonitis por radiación de grado 3 es <5%.

Interacción entre inmunoterapia y quimioterapia En términos clásicos, la quimioterapia (CTH) es muy inmunosupresora y, por lo tanto, no es un compañero ideal para combinar con vacunas (y, por supuesto, otros tipos de inmunoterapia), que requieren una respuesta activa. El análisis de la interacción potencial de CTH e inmunoterapia revela que existen muchos mecanismos de sinergia. Esto sugiere que el tratamiento óptimo del cáncer puede incluir la combinación de inmunoterapia-CTH de manera secuencial óptima.

Estos mecanismos pueden incluir el efecto sinérgico de la CTH en la reducción de la carga tumoral y la eliminación de antígenos, así como el efecto inhibitorio sobre las células reguladoras y las células mieloides supresoras. Por el contrario, la inmunoterapia puede mejorar notablemente la respuesta a la CTH al activar la respuesta inmunitaria antes de la liberación del antígeno, así como al expandir las células T activadas que han visto el antígeno tumoral.

En 2016, Langer et al publicaron su trabajo en KEYNOTE-021 sobre la combinación de carboplatino/pemetrexed con pembrolizumab. La combinación de quimioterapia con inmunoterapia en NSCLC avanzado mostró tanto tolerabilidad como eficacia. Esto condujo a la aprobación de esta combinación en mayo de 2017 por la FDA.

Ensayos de inmunoterapia y radioterapia concomitantes en curso en HNC Cuatro estudios en curso exploran la inhibición de PD-1/PD-L1 en combinación con RT definitiva con o sin cisplatino o cetuximab. Estos son los ensayos: NCT02707588 que evalúan la seguridad de pembrolizumab frente a cetuximab en combinación con radiación en pacientes no elegibles para platino. El diseño NCT03040999 (KEYNOTE-142) agregó pembrolizumab a la quimioterapia con consolidación posterior a la radiación en comparación con la radiación con platino. NCT02999087 está comparando la combinación de avelumab-cetuximab-radiación con cetuximab-radiación o cisplatino-radiación (ensayo REACH). NCT02952586 (JAVELIN trail) está probando una combinación de avelumab con el estándar de atención. RTOG 3504 examina la eficacia y seguridad de nivolumab en la configuración definitiva y adyuvante (NCT02764593). Finalmente, IRX-2 (citopluriquina), un biológico primario derivado de células humanas con múltiples componentes activos de citoquinas, se está probando en un ensayo aleatorizado de fase II de terapia neoadyuvante y adyuvante en pacientes con estadios resecables curativos II, III o IVA recién diagnosticados. cáncer de cavidad oral (NCT02609386).

Lagunas en el diseño de los ensayos en curso Sin embargo, la mayoría de los estudios que prueban el valor de agregar inmunoterapia al estándar de atención están diseñados para continuar la inmunoterapia durante 4 a 12 meses después de terminar la quimiorradiación radical. Esto, en nuestra opinión, dará resultados mixtos y afectará la conclusión del beneficio de supervivencia si se encuentra. Extrapolado de muchos ensayos clínicos adyuvantes, el control de la enfermedad se puede atribuir a la duración total del tratamiento en lugar del agente específico utilizado. Además, no existe una duración definida de esta inmunoterapia adyuvante en los ensayos en curso, es decir, brindan una amplia variedad de ciclos y tiempos. Por ejemplo, el KEYNOTE-412 de reclutamiento diseñado para 14 ciclos de pembrolizumab mientras que RTOG 3504 intentará dar 7 ciclos adyuvantes (se determinará en función de la tolerancia de los primeros 8 pacientes).

Otro punto en el diseño de estos ensayos; aunque diseñado para ser multicéntrico, la mayoría de los centros de reclutamiento están ubicados en Europa y EE. UU. Esto limitará la validez de los datos y resultados cuando otros países (especialmente en Asia) intenten adoptar los protocolos de tratamiento. Según muchos datos publicados, el HNC en los países del Este y entre los asiáticos mostró diferentes características clínicas y biológicas, p. en su mayoría HPV negativo, relacionado con mascar tabaco y mal estado nutricional.

Por último, el ensayo en curso de nivolumab con RT en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado (LAHNC) está evaluando la seguridad y la eficacia. Sin embargo, pembrolizumab ya ha publicado sus datos de fase Ib ampliados de la gran cohorte de muchos tumores sólidos. Por el contrario, avelumab no tiene datos de respaldo publicados (hasta el momento) con respecto a esta indicación de ensayos de fase II. Dependen en gran medida de sus perfiles de seguridad de los estudios previos agrupados y/o de otros subsitios de enfermedades. Como se mencionó anteriormente, hay un ensayo NCT02707588 en curso que evalúa la seguridad de pembrolizumab con radiación frente a cetuximab-radiación en pacientes no elegibles para cisplatino. todos los casos de LAHNC.

Evaluaciones posteriores al tratamiento Las evaluaciones posteriores al tratamiento comenzarán 4 semanas después de completar la radioterapia. Las evaluaciones posteriores al tratamiento de la cuarta semana consistirán en un examen físico, perfiles hematológicos y bioquímicos, evaluaciones del tumor (por palpación) y una evaluación objetiva de los eventos adversos que pueden haber ocurrido desde que finalizó el tratamiento. La evaluación radiológica de la respuesta se realizará entre 8 y 10 semanas después del tratamiento. Las respuestas se informarán de acuerdo con los criterios de irRECIST.

Las evaluaciones de seguimiento subsiguientes comenzarán después de las 8 semanas posteriores al tratamiento, cada cuatro semanas (± 1 semana) durante el primer año y cada 8 semanas durante el segundo año, y luego, cada 4 meses (± 2 semanas) durante los años tres a cinco. . Las evaluaciones en el primer año consistirán en un examen físico, perfiles de hematología y química, calidad de vida, evaluaciones de imágenes/diagnóstico y evaluaciones de tumores. Las evaluaciones en el año 2-5 consistirán en un examen físico, imágenes/diagnóstico y evaluaciones del tumor.

Métodos estadísticos y consideración.

• Paquete estadístico para ciencias sociales (SPSS) versión 16. Las variables cuantitativas se resumirán utilizando la media y la desviación estándar (DE), los valores mínimos y máximos de la mediana. Los datos cualitativos se resumirán utilizando frecuencias y porcentajes.
• La supervivencia global se calculará a partir de la fecha del diagnóstico histológico.
• La supervivencia libre de progresión (PFS) se calculará desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad y la muerte, lo que ocurra primero.
• El análisis de supervivencia se realizará utilizando Kaplan-Meier, las comparaciones se realizarán utilizando la prueba de rango logarítmico.
• Se considerarán diferencias significativas cuando p sea 0,05 y altamente significativas cuando p 0,01.
• Los pacientes perdidos para el seguimiento de la enfermedad se considerarán muertos.
• En el momento del análisis de datos, se realizará la estratificación de los pacientes según los subsitios, los factores pronósticos y de riesgo, incluido el estado del VPH.