Samtidig immunkontrolpunkthæmmer med radiokemoterapi ved hoved- og nakkekræft

Blandt staterne i Gulf Countries Collaboration Council (GCCC) tegner HNC sig for 11,5 pr. 100.000 indbyggere. Forekomsten af ​​HNC i Kuwait er 3,8 pr. 100.000 indbyggere. Dette udgør for eksempel omkring 12,7 % af alle kræfttilfælde i perioden fra 1993 til 1999.

Begrundelse for immunterapi ved hoved- og nakkekræft Kræftimmunterapiprincippet er funktionel genoprettelse af visse signalveje i immunsystemet. Disse veje hjælper med at modvirke forskellige tumorunddragelsesstrategier. Disse kan omfatte reduceret antigenbearbejdning og præsentation, øgede tumor-permissive cytokinprofiler, skabelse af et immunsuppressivt mikromiljø, cellulær immunescape og induktion af ikke-fungerende T-celler enten ved en stigning af co-inhiberende receptorer; f.eks. cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) eller PD-1 eller nedsatte co-stimulerende receptorer. , Immun checkpoints pathway er den mest undersøgte hidtil. Det virker ved at regulere varigheden og omfanget af immunsystemets aktivitet gennem negative feedback-signaler. Disse omfatter CTLA-4, PD-1 og PD-L1/PD-L2.

Hoved- og halskræft bruger forskellige immunundvigelsesmekanismer. Immundysfunktion er blevet impliceret i carcinogenese af human papillomavirus (HPV)-positiv oropharyngeal cancer såvel som tilfælde forbundet med rygning.

PD-1 og PD-L1 samspil er yderst interessant. En fransk gruppe fra Sorbonne forsøgte at forklare den bedre prognose for HPV-positive tumorer i oropharynx. De undersøgte PD-1 og PD-L1 ekspression i 64 tilfælde, for det meste af oropharyngeal oprindelse. Infiltration af PD-1+ T-lymfocytter var en gunstig prognostisk faktor ved HPV-relateret sygdom. Dette blev også bekræftet af andre, hvor ekspression af PD-L1 er almindelig uanset HPV-status.

Sikkerhedsproblemer Ved University of Pennsylvania blev sikkerheden af ​​ipilimumab med hypofraktioneret palliativ strålebehandling (RT) testet i et fase I-studie. Der var ingen grad 4 eller højere toksicitet i kohorten af ​​21 patienter. Den mest almindelige grad 3 toksicitet var anæmi, som sandsynligvis ikke er relateret til RT.

Anti-PD-1-midler har en bedre sikkerhedsprofil end anti-CTLA4-midler. Grad 3 toksicitet for pembrolizumab ved NSCLC i KEYNOTE-001 var <10 %, inklusive en 1,8 % grad af grad 3 pneumonitis. Og i moderne serier af stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) er frekvensen af ​​grad 3 strålingspneumonitis <5%.

Interaktion mellem immunterapi og kemoterapi Klassisk set er kemoterapi (CTH) meget immunundertrykkende og derfor ikke en ideel partner til at kombinere med vacciner (og selvfølgelig andre former for immunterapi), som kræver et aktivt respons. Analyse af den potentielle interaktion mellem CTH og immunterapi afslører, at der er mange synergimekanismer. Dette tyder på, at den optimale behandling af cancer kan omfatte en kombination af immunterapi-CTH på en optimal sekventiel måde.

Disse mekanismer kan omfatte den synergistiske virkning af CTH til at reducere tumorbelastning og udskille antigener, såvel som den hæmmende virkning på regulatoriske celler og myeloid suppressive celler. På den anden vej rundt kan immunterapi markant øge responsen på CTH ved at aktivere immunresponsen forud for antigenfrigivelsen, samt udvide aktiverede T-celler, der har set tumorantigenet.

I 2016 offentliggjorde Langer et al deres arbejde i KEYNOTE-021 om at kombinere carboplatin/pemetrexed med pembrolizumab. Kombinationen af ​​kemoterapi med immunterapi ved fremskreden NSCLC viste både tolerabilitet og effektivitet. Dette førte til godkendelse af denne kombination i maj 2017 af FDA.

Igangværende samtidige immunterapi- og strålebehandlingsforsøg i HNC Fire igangværende undersøgelser undersøger hæmning af PD-1/PD-L1 i kombination med definitiv RT med eller uden cisplatin eller cetuximab. Disse er forsøg: NCT02707588, der vurderer sikkerheden af ​​pembrolizumab vs cetuximab i kombination med stråling hos ikke-platinegnede patienter. NCT03040999 (KEYNOTE-142) design tilføjede pembrolizumab til kemoterapi med post-strålingskonsolidering sammenlignet med platin-stråling. NCT02999087 sammenligner kombinationen af ​​avelumab-cetuximab-stråling med cetuximab-stråling eller cisplatin-stråling (REACH Trial). NCT02952586 (JAVELIN trail) tester kombinationen af ​​avelumab med standardbehandling. RTOG 3504 undersøger effektiviteten og sikkerheden af ​​nivolumab i de definitive og adjuverende indstillinger (NCT02764593). Endelig testes IRX-2 (citoplurikin), et primært humant celleafledt biologisk stof med flere aktive cytokinkomponenter, i et randomiseret fase II-forsøg med neoadjuverende og adjuverende terapi hos patienter med nyligt diagnosticeret helbredende resektable stadier II, III eller IVA mundhulekræft (NCT02609386).

Huller i design af igangværende forsøg De fleste undersøgelser, der tester værdien af ​​tilføjelse af immunterapi til standardbehandling, er designet til at fortsætte immunterapien i 4-12 måneder efter afslutning af radikal kemoradiation. Dette vil efter vores mening give blandede resultater og påvirke konklusionen af ​​overlevelsesgevinsten, hvis den findes. Ekstrapoleret fra mange adjuverende kliniske forsøg kan sygdomskontrollen tilskrives længden af ​​hele behandlingens varighed snarere end det specifikke middel, der anvendes. Desuden er der ingen bestemt varighed af denne adjuverende immunterapi i de igangværende forsøg, dvs. de giver en bred vifte af cyklusser og tid. For eksempel er den rekrutterende KEYNOTE-412 designet til 14 cyklusser af pembrolizumab, mens RTOG 3504 vil forsøge at give 7 adjuverende cyklusser (vil blive bestemt baseret på de første 8 patienters tolerance).

Et andet punkt i disse forsøgsdesign; Selvom de er designet til at være multicentriske, er de fleste rekrutteringscentre placeret i Europa og USA. Dette vil begrænse validiteten af ​​data og resultater, når andre lande (især i Asien) forsøger at vedtage behandlingsprotokollerne. Baseret på mange offentliggjorte data viste HNC i østlige lande og blandt asiatiske forskellige kliniske og biologiske karakteristika, f.eks. for det meste HPV-negativ, relateret til tobakstygning og dårlig ernæringsstatus.

Endelig vurderer det igangværende forsøg med nivolumab med RT i lokalt fremskreden hoved- og halscancer (LAHNC) sikkerhed og effekt. Imidlertid har pembrolizumab allerede offentliggjort sine fase Ib-data udvidet fra den store kohorte af mange solide tumorer. I modsætning hertil har avelumab ingen offentliggjorte understøttende data (indtil videre) vedrørende denne indikation fra fase II forsøg. De afhænger i vid udstrækning af deres sikkerhedsprofiler fra de samlede tidligere undersøgelser og/eller andre underområder af sygdomme. Som nævnt tidligere, er der igangværende NCT02707588 Forsøg vurderer pembrolizumabs sikkerhed med stråling vs cetuximab-stråling hos cisplatin ikke-kvalificerede patienter. I det nuværende forsøg forsøger vi at udfylde dette hul ved at teste effektiviteten og sikkerheden af ​​pembrolizumab med radikal kemoradiation i alle tilfælde af LAHNC.

Evalueringer efter behandling Evalueringer efter behandling starter 4 uger efter afslutning af strålebehandling. Evalueringerne i 4. uge efter behandling vil bestå af en fysisk undersøgelse, hæmatologiske og biokemiske profiler, tumorvurderinger (ved palpation) og en objektiv vurdering af bivirkninger, som kan være opstået siden afslutningen af ​​behandlingen. Radiologisk vurdering af respons vil blive foretaget 8-10 uger efter behandling. Svar vil blive rapporteret i henhold til irRECIST kriterier.

Efterfølgende opfølgningsevalueringer vil begynde efter de 8 uger efter behandling, hver fjerde uge (±1 uge) i år et og hver 8. uge i år to og derefter hver 4. måned (± 2 uger) i år tre til fem . Evalueringerne i det første år vil bestå af en fysisk undersøgelse, hæmatologi- og kemiprofiler, livskvalitet, billeddiagnostiske vurderinger og tumorvurderinger. Evalueringer i år 2-5 vil bestå af en fysisk undersøgelse, billeddiagnostik/diagnostik og tumorvurderinger.

Statistiske metoder og overvejelser.

• Statistisk pakke for samfundsvidenskab (SPSS) version 16. Kvantitative variable vil blive opsummeret ved hjælp af middel- og standardafvigelse (SD), median minimum- og maksimumværdier. Kvalitative data vil blive opsummeret ved hjælp af frekvenser og procent.
• Samlet overlevelse vil blive beregnet fra datoen for histologisk diagnose.
• Progressionsfri overlevelse (PFS) vil blive beregnet fra datoen for behandlingsstart til sygdomsprogression og død, alt efter hvad der kommer først.
• Overlevelsesanalyse vil blive udført ved hjælp af Kaplan-Meier, sammenligninger vil blive udført ved hjælp af Log-rank test.
• Forskelle vil blive betragtet som signifikante, når p var 0,05 og meget signifikante, når p 0,01.
• Patienter, der mistes til opfølgning med sygdom, vil blive betragtet som døde.
• På tidspunktet for dataanalyse vil stratificering af patienterne i henhold til understeder, prognostiske og risikofaktorer, herunder HPV-status, blive udført.