Samanaikainen immuunitarkastuspisteen estäjä radiokemoterapian kanssa pään ja kaulan syövän hoidossa

Persianlahden maiden yhteistyöneuvoston (GCCC) osavaltioista HNC:tä on 11,5 100 000 asukasta kohti. HNC:n ilmaantuvuus Kuwaitissa on 3,8 tapausta 100 000 asukasta kohti. Tämä on esimerkiksi noin 12,7 % kaikista syöpätapauksista vuosina 1993-1999.

Pään ja kaulan syöpien immunoterapian perusteet Syövän immunoterapian periaate on immuunijärjestelmän tiettyjen signaalireittien toiminnallinen palauttaminen. Nämä reitit auttavat estämään erilaisia ​​kasvaimen välttämisstrategioita. Näitä voivat olla vähentynyt antigeenin prosessointi ja esittely, lisääntyneet kasvainta permissiiviset sytokiiniprofiilit, immunosuppressiivisen mikroympäristön luominen, solujen immuunipako ja toimimattomien T-solujen induktio joko lisäämällä koinhiboivia reseptoreja; esim. sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 (CTLA-4) tai PD-1 tai vähentyneet kostimulatoriset reseptorit. , Immuunitarkastuspisteiden reitti on tähän mennessä tutkituin. Se toimii säätelemällä immuunijärjestelmän toiminnan kestoa ja laajuutta negatiivisten palautesignaalien kautta. Näitä ovat CTLA-4, PD-1 ja PD-L1/PD-L2.

Pään ja kaulan syövät käyttävät erilaisia ​​​​immuunikiertomekanismeja. Immuunihäiriöiden on katsottu olevan osallisena ihmisen papilloomavirus (HPV) -positiivisen suun ja nielun syövän karsinogeneesissä sekä tupakointiin liittyvissä tapauksissa.

PD-1 ja PD-L1 vuorovaikutus on erittäin mielenkiintoinen. Ranskalainen Sorbonnen ryhmä yritti selittää suunnielun HPV-positiivisten kasvainten parempaa ennustetta. He tutkivat PD-1:n ja PD-L1:n ilmentymistä 64 tapauksessa, jotka olivat enimmäkseen orofaryngeaalista alkuperää. PD-1+ T-lymfosyyttien infiltraatio oli suotuisa prognostinen tekijä HPV:hen liittyvässä sairaudessa. Tämän vahvistivat myös muut, joissa PD-L1:n ilmentyminen on yleistä HPV-statuksesta riippumatta.

Turvallisuuskysymykset Pennsylvanian yliopistossa ipilimumabin turvallisuutta hypofraktioidun palliatiivisen sädehoidon (RT) kanssa testattiin I vaiheen tutkimuksessa. 21 potilaan kohortissa ei esiintynyt asteen 4 tai korkeampaa toksisuutta. Yleisin asteen 3 toksisuus oli anemia, joka ei todennäköisesti liity RT:hen.

Anti-PD-1-aineilla on parempi turvallisuusprofiili kuin anti-CTLA4-aineilla. Pembrolitsumabin asteen 3 toksisuuden määrä NSCLC:ssä KEYNOTE-001:ssä oli <10 %, mukaan lukien 1,8 %:n asteen 3 keuhkotulehduksen esiintyvyys. Ja nykyaikaisessa stereotaktisessa kehon sädehoitosarjassa (SBRT) asteen 3 säteilykeuhkotulehduksen esiintyvyys on <5%.

Immunoterapian ja kemoterapian välinen vuorovaikutus Klassisesti sanottuna kemoterapia (CTH) on erittäin immuunivastetta heikentävää, eikä siksi ole ihanteellinen kumppani yhdistettäväksi rokotteiden (ja tietysti muuntyyppisten immunoterapian) kanssa, jotka vaativat aktiivista vastetta. CTH:n ja immunoterapian mahdollisen vuorovaikutuksen analyysi paljastaa, että synergiamekanismeja on monia. Tämä viittaa siihen, että syövän optimaalinen hoito voi sisältää immunoterapian ja CTH:n yhdistelmän optimaalisella peräkkäisellä tavalla.

Näihin mekanismeihin voi kuulua CTH:n synergistinen vaikutus kasvaimen kuormituksen vähentämisessä ja antigeenien irtoamisessa sekä säätelysolujen ja myeloidisuppressiivisten solujen estävä vaikutus. Toisaalta immunoterapia voi merkittävästi tehostaa vastetta CTH:lle aktivoimalla immuunivastetta ennen antigeenin vapautumista sekä laajentamalla aktivoituneita T-soluja, jotka ovat nähneet kasvainantigeenin.

Vuonna 2016 Langer ym. julkaisivat työnsä KEYNOTE-021:ssä, jossa käsiteltiin karboplatiinin/pemetreksedin ja pembrolitsumabin yhdistämistä. Kemoterapian ja immunoterapian yhdistelmä edenneessä NSCLC:ssä osoitti siedettävyyttä ja tehokkuutta. Tämä johti siihen, että FDA hyväksyi tämän yhdistelmän toukokuussa 2017.

Käynnissä olevat samanaikaiset immunoterapia- ja sädehoitotutkimukset HNC:ssä Neljä meneillään olevaa tutkimusta tutkii PD-1/PD-L1:n estoa yhdessä lopullisen RT:n kanssa sisplatiinin tai setuksimabin kanssa tai ilman. Nämä ovat koe: NCT02707588, jossa arvioidaan pembrolitsumabin ja setuksimabin turvallisuutta yhdessä säteilyn kanssa potilailla, jotka eivät kelpaa platinaan. NCT03040999 (KEYNOTE-142) -suunnittelu lisäsi pembrolitsumabin kemoterapiaan säteilyn jälkeisellä konsolidaatiolla verrattuna platinasäteilyyn. NCT02999087 vertaa avelumabi-setuksimabi-säteilyn yhdistelmää setuksimabi- tai sisplatiinisäteilyyn (REACH-tutkimus). NCT02952586 (JAVELIN trail) testaa avelumabin yhdistelmää standardinmukaisella hoidolla. RTOG 3504 tutkii nivolumabin tehoa ja turvallisuutta lopullisessa ja adjuvantissa (NCT02764593). Lopuksi, IRX-2 (sitoplurikiini), ensisijainen ihmisen soluperäinen biologinen lääke, jossa on useita aktiivisia sytokiinikomponentteja, testataan satunnaistetussa vaiheen II tutkimuksessa neoadjuvantti- ja adjuvanttihoidosta potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu parantava resekoitava vaihe II, III tai IVA. suuontelosyöpä (NCT02609386).

Puutteita meneillään olevien kokeiden suunnittelussa Useimmat tutkimukset, joissa testataan immunoterapian lisäyksen arvoa tavalliseen hoitoon, on kuitenkin suunniteltu jatkamaan immunoterapiaa 4–12 kuukauden ajan radikaalin kemosäteilyhoidon päättymisen jälkeen. Tämä antaa mielestämme ristiriitaisia ​​tuloksia ja vaikuttaa selviytymisedun johtopäätökseen, jos se löydetään. Monien kliinisistä adjuvanttitutkimuksista saatujen tulosten perusteella taudin hallinta voidaan katsoa pikemminkin hoidon pituuden kuin tietyn käytetyn aineen ansioksi. Lisäksi tällä adjuvantti-immunoterapialla ei ole selvää kestoa meneillään olevissa kokeissa, eli ne antavat laajan valikoiman syklejä ja aikaa. Esimerkiksi rekrytoiva KEYNOTE-412 on suunniteltu 14 pembrolitsumabisyklille, kun taas RTOG 3504 yrittää antaa 7 adjuvanttisykliä (määritetään 8 ensimmäisen potilaan sietokyvyn perusteella).

Toinen kohta näiden kokeiden suunnittelussa; Vaikka useimmat rekrytointikeskukset on suunniteltu monikeskisiksi, ne sijaitsevat Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Tämä rajoittaa tietojen ja tulosten pätevyyttä, kun muut maat (etenkin Aasiassa) yrittävät ottaa käyttöön hoitoprotokollat. Monien julkaistujen tietojen perusteella HNC osoitti itämaissa ja aasialaisissa erilaisia ​​kliinisiä ja biologisia ominaisuuksia mm. enimmäkseen HPV-negatiivisia, jotka liittyvät tupakan pureskeluun ja huonoon ravitsemustilaan.

Lopuksi meneillään olevassa nivolumabin RT-tutkimuksessa paikallisesti edenneen pään ja kaulan syövän (LAHNC) hoidossa arvioidaan turvallisuutta ja tehoa. Pembrolitsumabi on kuitenkin jo julkaissut Ib-vaiheen tiedot, jotka on laajennettu monien kiinteiden kasvainten kohorttiin. Päinvastoin, avelumabilla ei ole (toistaiseksi) julkaistu tätä käyttöaihetta tukevia tietoja faasin II tutkimuksista. Ne riippuvat suurelta osin niiden turvallisuusprofiileista, jotka on saatu yhdistetyistä aikaisemmista tutkimuksista ja/tai muista sairauksien alakohdista. Kuten aiemmin mainittiin, meneillään on NCT02707588-tutkimus, jossa arvioidaan pembrolitsumabin turvallisuutta säteilyllä vs. setuksimabisäteilyllä potilailla, jotka eivät ole tukikelpoisia sisplatiinilla. Nykyisessä tutkimuksessa yritämme täyttää tämän aukon testaamalla pembrolitsumabin tehoa ja turvallisuutta radikaalilla kemosäteilyllä. kaikki LAHNC-tapaukset.

Hoidon jälkeiset arvioinnit Hoidon jälkeiset arvioinnit alkavat 4 viikon kuluttua sädehoidon päättymisestä. Neljännen viikon hoidon jälkeiset arvioinnit koostuvat fysikaalisesta tutkimuksesta, hematologisista ja biokemiallisista profiileista, kasvainarvioista (palpaatiolla) ja objektiivisesta arvioinnista haittavaikutuksista, joita on voinut esiintyä hoidon päättymisen jälkeen. Vasteen radiologinen arviointi tehdään 8-10 viikkoa hoidon jälkeen. Vastaukset raportoidaan irRECIST-kriteerien mukaisesti.

Myöhemmät seuranta-arvioinnit alkavat 8 viikon hoidon jälkeen, joka neljäs viikko (± 1 viikko) vuoden yksi ja joka 8. viikko vuoden kaksi ja sen jälkeen joka 4 kuukausi (± 2 viikkoa) vuoden 3-5 . Ensimmäisen vuoden arvioinnit sisältävät fyysisen tutkimuksen, hematologian ja kemian profiilit, elämänlaadun, kuvantamis-/diagnostiset arvioinnit ja kasvainarvioinnit. Arvioinnit vuosina 2-5 sisältävät fyysisen tutkimuksen, kuvantamisen/diagnostiikan ja kasvainarvioinnit.

Tilastolliset menetelmät ja huomioiminen.

• Yhteiskuntatieteiden tilastopaketti (SPSS) versio 16. Kvantitatiiviset muuttujat tehdään yhteenveto käyttäen keski- ja keskihajonta (SD), mediaani minimi- ja maksimiarvoja. Laadulliset tiedot kootaan yhteen frekvenssien ja prosenttiosuuksien avulla.
• Kokonaiseloonjäämisaika lasketaan histologisen diagnoosin päivämäärästä.
• Progression vapaa eloonjääminen (PFS) lasketaan hoidon aloituspäivästä taudin etenemiseen ja kuolemaan sen mukaan, kumpi tulee ensin.
• Eloonjäämisanalyysi tehdään Kaplan-Meier-menetelmällä, vertailut Log-rank-testillä.
• Erot katsotaan merkitseviksi, kun p oli 0,05 ja erittäin merkittäviksi, kun p on 0,01.
• Potilaat, jotka ovat kadonneet taudin seurannan vuoksi, katsotaan kuolleiksi.
• Data-analyysin aikana tehdään potilaiden ositus alipaikkojen mukaan, ennuste- ja riskitekijät, mukaan lukien HPV-status.