Inhibiteur de point de contrôle immunitaire concomitant avec la radiochimiothérapie dans le cancer de la tête et du cou

Parmi les États du Conseil de collaboration des pays du Golfe (GCCC), les HNC représentent 11,5 pour 100 000 habitants. L'incidence du HNC au Koweït est de 3,8 pour 100 000 habitants. Ceci, à titre d'exemple, représente environ 12,7% de tous les cas de cancer au cours de la période de 1993 à 1999.

Raison d'être de l'immunothérapie dans les cancers de la tête et du cou Le principe de l'immunothérapie anticancéreuse est la restauration fonctionnelle de certaines voies de signalisation du système immunitaire. Ces voies aident à contrecarrer différentes stratégies d'évasion tumorale. Celles-ci peuvent inclure une réduction du traitement et de la présentation des antigènes, une augmentation des profils de cytokines permissives aux tumeurs, la création d'un microenvironnement immunosuppresseur, une évasion immunitaire cellulaire et l'induction de lymphocytes T non fonctionnels soit par une augmentation des récepteurs co-inhibiteurs ; par exemple. protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) ou PD-1 ou diminution des récepteurs co-stimulateurs. , La voie des points de contrôle immunitaire est la plus étudiée à ce jour. Il agit en régulant la durée et l'étendue de l'activité du système immunitaire par le biais de signaux de rétroaction négatifs. Ceux-ci incluent CTLA-4, PD-1 et PD-L1/PD-L2.

Les cancers de la tête et du cou utilisent différents mécanismes d'évasion immunitaire. Le dysfonctionnement immunitaire a été impliqué dans la carcinogenèse du cancer de l'oropharynx positif au papillomavirus humain (HPV) ainsi que dans les cas liés au tabagisme.

L'interaction PD-1 et PD-L1 est extrêmement intéressante. Un groupe français de la Sorbonne a tenté d'expliquer le meilleur pronostic des tumeurs HPV-positives de l'oropharynx. Ils ont examiné l'expression de PD-1 et PD-L1 dans 64 cas, principalement d'origine oropharyngée. L'infiltration de lymphocytes T PD-1+ était un facteur pronostique favorable dans les maladies liées au VPH. Cela a également été confirmé par d'autres, où l'expression de PD-L1 est courante quel que soit le statut HPV.

Problèmes d'innocuité À l'Université de Pennsylvanie, l'innocuité de l'ipilimumab associé à une radiothérapie palliative (RT) hypofractionnée a été testée dans une étude de phase I. Il n'y avait pas de toxicité de grade 4 ou plus dans la cohorte de 21 patients. La toxicité de grade 3 la plus courante était l'anémie, qui est peu susceptible d'être liée à la RT.

Les agents anti-PD-1 ont un meilleur profil de sécurité que les agents anti-CTLA4. Le taux de toxicité de grade 3 pour le pembrolizumab dans le CBNPC dans l'étude KEYNOTE-001 était < 10 %, y compris un taux de 1,8 % de pneumonite de grade 3. Et dans les séries modernes de radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT), le taux de pneumonite radique de grade 3 est < 5 %.

Interaction entre immunothérapie et chimiothérapie D'un point de vue classique, la chimiothérapie (CTH) est très immunosuppressive et n'est donc pas un partenaire idéal à combiner avec des vaccins (et bien sûr d'autres types d'immunothérapie), qui nécessitent une réponse active. L'analyse de l'interaction potentielle de la CTH et de l'immunothérapie révèle qu'il existe de nombreux mécanismes de synergie. Ceci suggère que le traitement optimal du cancer peut inclure une combinaison d'immunothérapie-CTH d'une manière séquentielle optimale.

Ces mécanismes peuvent inclure l'effet synergique de la CTH dans la réduction de la charge tumorale et l'élimination des antigènes, ainsi que l'effet inhibiteur sur les cellules régulatrices et les cellules suppressives myéloïdes. À l'inverse, l'immunothérapie peut considérablement améliorer la réponse au CTH en activant la réponse immunitaire avant la libération de l'antigène, ainsi qu'en développant les cellules T activées qui ont vu l'antigène tumoral.

En 2016, Langer et al ont publié leurs travaux dans la KEYNOTE-021 sur la combinaison du carboplatine/pemetrexed avec le pembrolizumab. La combinaison de la chimiothérapie avec l'immunothérapie dans le NSCLC avancé a montré une tolérance ainsi qu'une efficacité. Cela a conduit à l'approbation de cette combinaison en mai 2017 par la FDA.

Essais en cours d'immunothérapie et de radiothérapie concomitantes dans le HNC Quatre études en cours explorent l'inhibition de PD-1/PD-L1 en combinaison avec une RT définitive avec ou sans cisplatine ou cetuximab. Il s'agit de l'essai NCT02707588 évaluant l'innocuité du pembrolizumab par rapport au cetuximab en association avec la radiothérapie chez les patients non éligibles au platine. La conception NCT03040999 (KEYNOTE-142) a ajouté le pembrolizumab à la chimiothérapie avec consolidation post-irradiation par rapport à la radiothérapie au platine. NCT02999087 compare l'association avelumab-cetuximab-rayonnement à cetuximab-rayonnement ou cisplatine-rayonnement (essai REACH). NCT02952586 (JAVELIN trail) teste la combinaison d'avelumab avec la norme de soins. RTOG 3504 examine l'efficacité et l'innocuité du nivolumab dans les contextes définitif et adjuvant (NCT02764593). Enfin, l'IRX-2 (citoplurikin), un agent biologique primaire dérivé de cellules humaines avec de multiples composants de cytokines actives, est testé dans un essai randomisé de phase II de thérapie néoadjuvante et adjuvante chez des patients atteints de stade II, III ou IVA curatif résécable nouvellement diagnostiqué cancer de la cavité buccale (NCT02609386).

Lacunes dans la conception des essais en cours Cependant, la plupart des études testant la valeur de l'ajout de l'immunothérapie à la norme de soins sont conçues pour poursuivre l'immunothérapie pendant 4 à 12 mois après la fin de la chimioradiothérapie radicale. Ceci, à notre avis, donnera des résultats mitigés et affectera la conclusion du bénéfice de survie s'il est trouvé. Extrapolé à partir de nombreux essais cliniques adjuvants, le contrôle de la maladie peut être attribué à la durée totale du traitement plutôt qu'à l'agent spécifique utilisé. De plus, il n'y a pas de durée définie de cette immunothérapie adjuvante dans les essais en cours, c'est-à-dire qu'ils donnent une large gamme de cycles et de temps. Par exemple, le recrutement KEYNOTE-412 conçu pour 14 cycles de pembrolizumab tandis que RTOG 3504 tentera de donner 7 cycles adjuvants (sera déterminé en fonction de la tolérance des 8 premiers patients).

Un autre point dans la conception de ces essais ; Bien que conçus pour être multicentriques, la plupart des centres de recrutement sont situés en Europe et aux États-Unis. Cela limitera la validité des données et des résultats lorsque d'autres pays (notamment en Asie) essaieront d'adopter les protocoles de traitement. Sur la base de nombreuses données publiées, le HNC dans les pays de l'Est et parmi les Asiatiques a montré différentes caractéristiques cliniques et biologiques, par ex. principalement HPV négatif, lié à la mastication du tabac et à un mauvais état nutritionnel.

Enfin, l'essai en cours pour nivolumab avec RT dans le cancer de la tête et du cou localement avancé (LAHNC) évalue la sécurité et l'efficacité. Cependant, le pembrolizumab a déjà publié ses données de phase Ib étendues à la large cohorte de nombreuses tumeurs solides. Au contraire, avelumab n'a pas publié de données justificatives (jusqu'à présent) concernant cette indication provenant d'essais de phase II. Ils dépendent largement de leurs profils d'innocuité issus des études précédentes regroupées et/ou des autres sous-sites de maladies. Comme mentionné précédemment, un essai NCT02707588 en cours évalue l'innocuité du pembrolizumab avec rayonnement par rapport au cétuximab chez les patients non éligibles au cisplatine. tous les cas de LAHNC.

Évaluations post-traitement Les évaluations post-traitement commenceront 4 semaines après la fin de la radiothérapie. Les évaluations post-traitement de la 4ème semaine consisteront en un examen physique, des profils hématologiques et biochimiques, des évaluations de la tumeur (par palpation) et une évaluation objective des événements indésirables qui peuvent s'être produits depuis la fin du traitement. L'évaluation radiologique de la réponse sera effectuée 8 à 10 semaines après le traitement. Les réponses seront rapportées selon les critères irRECIST.

Les évaluations de suivi ultérieures commenceront après 8 semaines après le traitement, toutes les quatre semaines (± 1 semaine) pendant la première année et toutes les 8 semaines pendant la deuxième année, puis tous les 4 mois (± 2 semaines) pendant la troisième à la cinquième année. . Les évaluations de la première année comprendront un examen physique, des profils hématologiques et chimiques, la qualité de vie, des évaluations d'imagerie / diagnostic et des évaluations de tumeurs. Les évaluations de la 2e à la 5e année consisteront en un examen physique, une imagerie/diagnostic et des évaluations des tumeurs.

Méthodes et considération statistiques.

• Progiciel statistique pour les sciences sociales (SPSS) version 16. Les variables quantitatives seront résumées à l'aide de la moyenne et de l'écart type (SD), des valeurs médianes minimales et maximales. Les données qualitatives seront résumées à l'aide de fréquences et de pourcentages.
• La survie globale sera calculée à partir de la date du diagnostic histologique.
• La survie sans progression (PFS) sera calculée à partir de la date de début du traitement jusqu'à la progression de la maladie et le décès, selon la première éventualité.
• L'analyse de survie sera effectuée à l'aide de Kaplan-Meier, les comparaisons seront effectuées à l'aide du test Log-rank.
• Les différences seront considérées comme significatives lorsque p est de 0,05 et hautement significatives lorsque p est de 0,01.
• Les patients perdus de vue suite à une maladie seront considérés comme décédés.
• Au moment de l'analyse des données, la stratification des patients selon les sous-sites, les facteurs pronostiques et de risque, y compris le statut HPV, seront effectués.