Inibitore del punto di controllo immunitario concomitante con radiochemioterapia nel cancro della testa e del collo

Tra gli stati del Consiglio di collaborazione dei paesi del Golfo (GCCC), gli HNC rappresentano l'11,5 per 100.000 abitanti. L'incidenza di HNC in Kuwait è di 3,8 per 100.000 abitanti. Questo, ad esempio, rappresenta circa il 12,7% di tutti i casi di cancro nel periodo dal 1993 al 1999.

Razionale dell'immunoterapia nei tumori della testa e del collo Il principio dell'immunoterapia del cancro è il ripristino funzionale di alcune vie di segnalazione del sistema immunitario. Questi percorsi aiutano a contrastare diverse strategie di evasione del tumore. Questi possono includere una ridotta elaborazione e presentazione dell'antigene, un aumento dei profili delle citochine permissive per il tumore, la creazione di un microambiente immunosoppressivo, la fuga immunitaria cellulare e l'induzione di cellule T non funzionanti mediante un aumento dei recettori co-inibitori; per esempio. proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o PD-1 o diminuzione dei recettori costimolatori. , Il percorso dei checkpoint immunitari è il più studiato finora. Funziona regolando la durata e l'estensione dell'attività del sistema immunitario attraverso segnali di feedback negativi. Questi includono CTLA-4, PD-1 e PD-L1/PD-L2.

I tumori della testa e del collo utilizzano diversi meccanismi di evasione immunitaria. La disfunzione immunitaria è stata implicata nella cancerogenesi del cancro orofaringeo positivo al papillomavirus umano (HPV) e nei casi legati al fumo.

L'interazione tra PD-1 e PD-L1 è estremamente interessante. Un gruppo francese della Sorbona ha tentato di spiegare la migliore prognosi dei tumori HPV-positivi dell'orofaringe. Hanno esaminato l'espressione di PD-1 e PD-L1 in 64 casi, principalmente di origine orofaringea. L'infiltrazione dei linfociti T PD-1+ era un fattore prognostico favorevole nella malattia correlata all'HPV. Ciò è stato confermato anche da altri, dove l'espressione di PD-L1 è comune indipendentemente dallo stato HPV.

Problemi di sicurezza Presso l'Università della Pennsylvania, la sicurezza di ipilimumab con radioterapia palliativa (RT) ipofrazionata è stata testata in uno studio di fase I. Non ci sono state tossicità di grado 4 o superiore nella coorte di 21 pazienti. La tossicità di grado 3 più comune è stata l'anemia, che è improbabile sia correlata alla RT.

Gli agenti anti-PD-1 hanno un profilo di sicurezza migliore rispetto agli agenti anti-CTLA4. Il tasso di tossicità di grado 3 per pembrolizumab nel NSCLC nello studio KEYNOTE-001 era <10%, incluso un tasso dell'1,8% di polmonite di grado 3. E nella moderna serie di radioterapia corporea stereotassica (SBRT), il tasso di polmonite da radiazioni di grado 3 è <5%.

Interazione tra immunoterapia e chemioterapia In termini classici, la chemioterapia (CTH) è molto immunosoppressiva e quindi non è un partner ideale per la combinazione con i vaccini (e ovviamente altri tipi di immunoterapia), che richiedono una risposta attiva. L'analisi della potenziale interazione tra CTH e immunoterapia rivela che esistono molti meccanismi di sinergia. Ciò suggerisce che il trattamento ottimale del cancro può includere la combinazione di immunoterapia-CTH in modo sequenziale ottimale.

Questi meccanismi possono includere l'effetto sinergico del CTH nel ridurre il carico tumorale e l'eliminazione degli antigeni, nonché l'effetto inibitorio sulle cellule regolatorie e sulle cellule mieloidi soppressive. Al contrario, l'immunoterapia può migliorare notevolmente la risposta al CTH attivando la risposta immunitaria prima del rilascio dell'antigene, nonché espandendo le cellule T attivate che hanno visto l'antigene tumorale.

Nel 2016, Langer et al hanno pubblicato il loro lavoro nel KEYNOTE-021 sulla combinazione di carboplatino/pemetrexed con pembrolizumab. La combinazione della chemioterapia con l'immunoterapia nel NSCLC avanzato ha mostrato tollerabilità ed efficacia. Ciò ha portato all'approvazione di questa combinazione nel maggio 2017 da parte della FDA.

Prove di immunoterapia e radioterapia concomitanti in corso nell'HNC Quattro studi in corso stanno esplorando l'inibizione del PD-1/PD-L1 in combinazione con la RT definitiva con o senza cisplatino o cetuximab. Si tratta dello studio: NCT02707588 che valuta la sicurezza di pembrolizumab rispetto a cetuximab in combinazione con radiazioni in pazienti non idonei al platino. Il progetto NCT03040999 (KEYNOTE-142) ha aggiunto pembrolizumab alla chemioterapia con consolidamento post-radiazione rispetto alla radioterapia al platino. NCT02999087 sta confrontando la combinazione di radiazioni avelumab-cetuximab con radiazioni cetuximab o radiazioni cisplatino (studio REACH). NCT02952586 (JAVELIN trail) sta testando la combinazione di avelumab con lo standard di cura. RTOG 3504 esamina l'efficacia e la sicurezza di nivolumab nelle impostazioni definitive e adiuvanti (NCT02764593). Infine, IRX-2 (citoplurikin), un biologico primario derivato da cellule umane con più componenti di citochine attive, è in fase di sperimentazione in uno studio randomizzato di fase II di terapia neoadiuvante e adiuvante in pazienti con stadi II, III o IVA curativi resecabili di nuova diagnosi cancro del cavo orale (NCT02609386).

Lacune nella progettazione degli studi in corso Tuttavia, la maggior parte degli studi che testano il valore dell'aggiunta dell'immunoterapia allo standard di cura, sono progettati per continuare l'immunoterapia per 4-12 mesi dopo aver terminato la chemioradioterapia radicale. Questo, a nostro avviso, darà risultati contrastanti e influenzerà la conclusione del beneficio di sopravvivenza se trovato. Estrapolato da molti studi clinici adiuvanti, il controllo della malattia può essere attribuito alla durata dell'intera durata del trattamento piuttosto che all'agente specifico utilizzato. Inoltre, non esiste una durata definita di questa immunoterapia adiuvante negli studi in corso, ovvero danno un'ampia gamma di cicli e tempi. Ad esempio, il reclutamento KEYNOTE-412 progettato per 14 cicli di pembrolizumab mentre RTOG 3504 proverà a fornire 7 cicli adiuvanti (sarà determinato in base alla tolleranza dei primi 8 pazienti).

Un altro punto in queste prove di progettazione; sebbene progettati per essere multicentrici, la maggior parte dei centri di reclutamento si trova in Europa e negli Stati Uniti. Ciò limiterà la validità dei dati e dei risultati quando altri paesi (soprattutto in Asia) cercheranno di adottare i protocolli di trattamento. Sulla base di molti dati pubblicati, l'HNC nei paesi orientali e tra gli asiatici ha mostrato caratteristiche cliniche e biologiche diverse, ad es. per lo più negativi all'HPV, correlati alla masticazione del tabacco e al cattivo stato nutrizionale.

Infine, lo studio in corso per nivolumab con RT nel carcinoma della testa e del collo localmente avanzato (LAHNC) sta valutando la sicurezza e l'efficacia. Tuttavia, pembrolizumab ha già pubblicato i suoi dati di fase Ib estesi dall'ampia coorte di molti tumori solidi. Al contrario, avelumab non ha pubblicato dati di supporto (finora) riguardo a questa indicazione dagli studi di fase II. Dipendono in gran parte dai loro profili di sicurezza derivanti dagli studi precedenti riuniti e/o dagli altri siti secondari delle malattie. Come accennato in precedenza, è in corso lo studio NCT02707588 che sta valutando la sicurezza di pembrolizumab con radiazioni vs cetuximab-radiazione in pazienti non idonei al cisplatino. Nell'attuale studio, stiamo cercando di colmare questa lacuna testando l'efficacia e la sicurezza di pembrolizumab con chemioradioterapia radicale in tutti i casi di LAHNC.

Valutazioni post-trattamento Le valutazioni post-trattamento inizieranno 4 settimane dopo il completamento della radioterapia. Le valutazioni post-trattamento della 4a settimana consisteranno in un esame fisico, profili ematologici e biochimici, valutazioni del tumore (tramite palpazione) e una valutazione obiettiva degli eventi avversi che possono essersi verificati dopo il completamento del trattamento. La valutazione radiologica della risposta sarà effettuata 8-10 settimane dopo il trattamento. Le risposte saranno riportate secondo i criteri irRECIST.

Le successive valutazioni di follow-up inizieranno dopo le 8 settimane post-trattamento, ogni quattro settimane (± 1 settimana) per il primo anno e ogni 8 settimane per il secondo anno, e poi, ogni 4 mesi (± 2 settimane) dal terzo al quinto anno . Le valutazioni nel primo anno consisteranno in un esame fisico, profili ematologici e chimici, qualità della vita, valutazioni di diagnostica per immagini e valutazioni del tumore. Le valutazioni nell'anno 2-5 consisteranno in un esame fisico, imaging / diagnostica e valutazioni del tumore.

Metodi statistici e considerazioni.

• Pacchetto statistico per le scienze sociali (SPSS) versione 16. Le variabili quantitative saranno riassunte utilizzando la media e la deviazione standard (SD), i valori mediani minimo e massimo. I dati qualitativi saranno riassunti utilizzando frequenze e percentuali.
• La sopravvivenza globale sarà calcolata dalla data della diagnosi istologica.
• La sopravvivenza libera da progressione (PFS) sarà calcolata dalla data di inizio del trattamento fino alla progressione della malattia e alla morte, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• L'analisi di sopravvivenza verrà effettuata utilizzando Kaplan-Meier, i confronti verranno eseguiti utilizzando il test Log-rank.
• Le differenze saranno considerate significative quando p era 0,05 e altamente significative quando p 0,01.
• I pazienti persi per il follow-up con la malattia saranno considerati come morti.
• Al momento dell'analisi dei dati, verrà effettuata la stratificazione dei pazienti in base a sottosedi, fattori prognostici e di rischio, incluso lo stato HPV.