Samtidig immunkontrollpunkthemmer med radiokjemoterapi ved hode- og nakkekreft

Blant Gulf Countries Collaboration Council (GCCC)-statene står HNC for 11,5 per 100 000 innbyggere. Forekomsten av HNC i Kuwait er 3,8 per 100 000 innbyggere. Dette utgjør for eksempel om lag 12,7 % av alle krefttilfeller i perioden fra 1993 til 1999.

Begrunnelse for immunterapi ved hode- og nakkekreft Kreftimmunterapiprinsippet er funksjonell gjenoppretting av visse signalveier i immunsystemet. Disse banene bidrar til å motvirke ulike tumorunnvikelsesstrategier. Disse kan omfatte redusert antigenprosessering og presentasjon, økte tumor-permissive cytokinprofiler, skape et immunsuppressivt mikromiljø, cellulær immunutsving og induksjon av ikke-fungerende T-celler enten ved en økning av ko-inhiberende reseptorer; f.eks. cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) eller PD-1 eller reduserte co-stimulerende reseptorer. , Immune checkpoints-veien er den mest studerte så langt. Det fungerer ved å regulere varigheten og omfanget av immunsystemets aktivitet gjennom negative tilbakemeldingssignaler. Disse inkluderer CTLA-4, PD-1 og PD-L1/PD-L2.

Hode- og nakkekreft bruker forskjellige immununnvikelsesmekanismer. Immundysfunksjon har vært involvert i karsinogenese av humant papillomavirus (HPV)-positiv orofaryngeal kreft, så vel som tilfeller knyttet til røyking.

Samspill mellom PD-1 og PD-L1 er ekstremt interessant. En fransk gruppe fra Sorbonne forsøkte å forklare den bedre prognosen for HPV-positive svulster i orofarynx. De undersøkte PD-1 og PD-L1 uttrykk i 64 tilfeller, for det meste av orofaryngeal opprinnelse. Infiltrasjon av PD-1+ T-lymfocytter var en gunstig prognostisk faktor ved HPV-relatert sykdom. Dette ble også bekreftet av andre, der uttrykk for PD-L1 er vanlig uavhengig av HPV-status.

Sikkerhetsproblemer Ved University of Pennsylvania ble sikkerheten til ipilimumab med hypofraksjonert palliativ strålebehandling (RT) testet i en fase I-studie. Det var ingen grad 4 eller høyere toksisitet i kohorten på 21 pasienter. Den vanligste grad 3 toksisiteten var anemi, som neppe er relatert til RT.

Anti-PD-1-midler har en bedre sikkerhetsprofil enn anti-CTLA4-midler. Grad 3 toksisitet for pembrolizumab ved NSCLC i KEYNOTE-001 var <10 %, inkludert 1,8 % grad 3 pneumonitt. Og i moderne stereotaktisk kroppsstrålebehandling (SBRT)-serier er frekvensen av grad 3 strålingspneumonitt <5 %.

Interaksjon mellom immunterapi og kjemoterapi Klassisk sett er kjemoterapi (CTH) svært immundempende og derfor ikke en ideell partner for å kombinere med vaksiner (og selvfølgelig andre typer immunterapi), som krever en aktiv respons. Analyse av den potensielle interaksjonen mellom CTH og immunterapi viser at det er mange synergimekanismer. Dette antyder at den optimale behandlingen av kreft kan inkludere kombinasjon av immunterapi-CTH på en optimal sekvensiell måte.

Disse mekanismene kan inkludere den synergistiske effekten av CTH for å redusere tumorbelastning og utskille antigener, så vel som den hemmende effekten på regulatoriske celler og myeloidundertrykkende celler. På den andre veien kan immunterapi markant forsterke responsen på CTH ved å aktivere immunresponsen før antigenfrigjøring, samt utvide aktiverte T-celler som har sett tumorantigenet.

I 2016 publiserte Langer et al sitt arbeid i KEYNOTE-021 om å kombinere karboplatin/pemetrexed med pembrolizumab. Kombinasjonen av kjemoterapi med immunterapi ved avansert NSCLC viste både tolerabilitet og effektivitet. Dette førte til godkjenning av denne kombinasjonen i mai 2017 av FDA.

Pågående studier av samtidig immunterapi og stråleterapi i HNC Fire pågående studier utforsker hemming av PD-1/PD-L1 i kombinasjon med definitiv RT med eller uten cisplatin eller cetuximab. Disse er forsøk: NCT02707588 som vurderer sikkerheten til pembrolizumab vs cetuximab i kombinasjon med stråling hos pasienter som ikke er kvalifisert for platina. NCT03040999 (KEYNOTE-142) design la pembrolizumab til kjemoterapi med post-strålingskonsolidering sammenlignet med platina-stråling. NCT02999087 sammenligner kombinasjonen av avelumab-cetuximab-stråling med cetuximab-stråling eller cisplatin-stråling (REACH Trial). NCT02952586 (JAVELIN trail) tester kombinasjon av avelumab med standardbehandling. RTOG 3504 undersøker effektiviteten og sikkerheten til nivolumab i de definitive og adjuvante innstillingene (NCT02764593). Til slutt blir IRX-2 (citoplurikin), et primært humant celleavledet biologisk legemiddel med flere aktive cytokinkomponenter, testet i en randomisert fase II-studie av neoadjuvant og adjuvant terapi hos pasienter med nylig diagnostisert kurative resektable stadier II, III eller IVA munnhulekreft (NCT02609386).

Gap i utformingen av pågående forsøk Imidlertid er de fleste studiene som tester verdien av tillegg av immunterapi til standardbehandling, designet for å fortsette immunterapi i 4-12 måneder etter fullført radikal kjemoradiasjon. Dette vil etter vår mening gi blandede resultater og påvirke konklusjonen av overlevelsesgevinsten dersom den blir funnet. Ekstrapolert fra mange adjuvante kliniske studier, kan sykdomskontrollen tilskrives lengden av hele behandlingen i stedet for det spesifikke midlet som brukes. Dessuten er det ingen bestemt varighet av denne adjuvante immunterapien i de pågående forsøkene, dvs. de gir et bredt spekter av sykluser og tid. For eksempel er rekrutterings-KEYNOTE-412 designet for 14 sykluser med pembrolizumab, mens RTOG 3504 vil prøve å gi 7 adjuvans-sykluser (vil bli bestemt basert på toleranse for første 8 pasienter).

Et annet poeng i utformingen av disse forsøkene; selv om de er designet for å være multisentriske, er de fleste rekrutteringssentre lokalisert i Europa og USA. Dette vil begrense gyldigheten av dataene og resultatene når andre land (spesielt i Asia) prøver å ta i bruk behandlingsprotokollene. Basert på mange publiserte data, viste HNC i østlige land og blant asiatiske forskjellige kliniske og biologiske egenskaper, f.eks. for det meste HPV-negativ, relatert til tobakkstygging og dårlig ernæringsstatus.

Til slutt vurderer den pågående studien for nivolumab med RT ved lokalt avansert hode- og halskreft (LAHNC) sikkerhet og effekt. Imidlertid har pembrolizumab allerede publisert sine fase Ib-data utvidet fra den store kohorten av mange solide svulster. Tvert imot har avelumab ingen publiserte støttedata (så langt) angående denne indikasjonen fra fase II-studier. De avhenger i stor grad av sikkerhetsprofilene deres fra de samlede tidligere studiene og/eller de andre undersidene av sykdommer. Som nevnt tidligere, er det pågående NCT02707588 Studien vurderer pembrolizumabs sikkerhet med stråling vs cetuximab-stråling hos ikke-kvalifiserte cisplatinpasienter. I den nåværende studien prøver vi å fylle dette gapet ved å teste effektiviteten og sikkerheten til pembrolizumab med radikal kjemoradiasjon i alle tilfeller av LAHNC.

Evalueringer etter behandling Evalueringer etter behandling vil starte 4 uker etter fullført strålebehandling. Evalueringene etter 4. uke etter behandling vil bestå av en fysisk undersøkelse, hematologi- og biokjemiprofiler, tumorvurderinger (ved palpasjon) og en objektiv vurdering av uønskede hendelser som kan ha oppstått etter avsluttet behandling. Radiologisk vurdering av respons vil bli gjort 8-10 uker etter behandling. Svar vil bli rapportert i henhold til irRECIST-kriterier.

Etterfølgende oppfølgingsevalueringer vil starte etter 8 uker etter behandling, hver fjerde uke (±1 uke) i år ett og hver 8. uke i år to, og deretter hver 4. måned (± 2 uker) i år tre til fem . Evalueringene det første året vil bestå av en fysisk undersøkelse, hematologi- og kjemiprofiler, livskvalitet, bildediagnostiske/diagnostiske vurderinger og tumorvurderinger. Evalueringer i år 2-5 vil bestå av fysisk undersøkelse, bildediagnostikk og tumorvurderinger.

Statistiske metoder og vurdering.

• Statistisk pakke for samfunnsfag (SPSS) versjon 16. Kvantitative variabler vil bli oppsummert ved bruk av gjennomsnitt og standardavvik (SD), median minimum og maksimum verdier. Kvalitative data vil bli oppsummert ved bruk av frekvenser og prosent.
• Total overlevelse vil bli beregnet fra datoen for histologisk diagnose.
• Progresjonsfri overlevelse (PFS) vil bli beregnet fra datoen for behandlingsstart til sykdomsprogresjon og død, avhengig av hva som kommer først.
• Overlevelsesanalyse vil bli gjort ved hjelp av Kaplan-Meier, sammenligninger vil bli gjort ved hjelp av Log-rank test.
• Forskjeller vil bli ansett som signifikante når p var 0,05 og svært signifikante når p 0,01.
• Pasienter som går tapt for oppfølging med sykdom vil bli ansett som døde.
• På tidspunktet for dataanalyse vil stratifisering av pasientene i henhold til understeder, prognostiske og risikofaktorer, inkludert HPV-status, bli utført.