Begleitender Immun-Check-Point-Inhibitor mit Radiochemotherapie bei Kopf- und Halskrebs

Unter den Staaten des Gulf Countries Collaboration Council (GCCC) machen HNC 11,5 pro 100.000 Einwohner aus. Die Inzidenz von HNC in Kuwait beträgt 3,8 pro 100.000 Einwohner. Dies macht beispielsweise etwa 12,7 % aller Krebsfälle im Zeitraum 1993 bis 1999 aus.

Hintergrund der Immuntherapie bei Kopf- und Halskrebs Das Prinzip der Krebsimmuntherapie besteht in der funktionellen Wiederherstellung bestimmter Signalwege des Immunsystems. Diese Wege tragen dazu bei, unterschiedlichen Strategien zur Tumorvermeidung entgegenzuwirken. Dazu können eine verringerte Antigenverarbeitung und -präsentation, erhöhte tumorpermissive Zytokinprofile, die Schaffung einer immunsuppressiven Mikroumgebung, zelluläre Immunflucht und die Induktion nicht funktionierender T-Zellen gehören, entweder durch eine Zunahme koinhibitorischer Rezeptoren; z.B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4) oder PD-1 oder verminderte co-stimulierende Rezeptoren. Der Immun-Checkpoints-Signalweg ist bisher der am meisten untersuchte. Es reguliert die Dauer und das Ausmaß der Aktivität des Immunsystems durch negative Rückkopplungssignale. Dazu gehören CTLA-4, PD-1 und PD-L1/PD-L2.

Bei Kopf- und Halskrebs kommen unterschiedliche Immunevasionsmechanismen zum Einsatz. Eine Immunschwäche steht im Zusammenhang mit der Karzinogenese von Oropharynxkarzinomen, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV) positiv sind, sowie mit Fällen, die mit dem Rauchen in Zusammenhang stehen.

Das Zusammenspiel von PD-1 und PD-L1 ist äußerst interessant. Eine französische Gruppe von der Sorbonne versuchte die bessere Prognose von HPV-positiven Tumoren des Oropharynx zu erklären. Sie untersuchten die PD-1- und PD-L1-Expression in 64 Fällen, meist oropharyngealen Ursprungs. Die Infiltration von PD-1+ T-Lymphozyten war ein günstiger Prognosefaktor bei HPV-bedingten Erkrankungen. Dies wurde auch von anderen bestätigt, bei denen die Expression von PD-L1 unabhängig vom HPV-Status häufig vorkommt.

Sicherheitsfragen An der University of Pennsylvania wurde die Sicherheit von Ipilimumab mit hypofraktionierter palliativer Strahlentherapie (RT) in einer Phase-I-Studie getestet. In der Kohorte von 21 Patienten gab es keine Toxizitäten vom Grad 4 oder höher. Die häufigste Toxizität 3. Grades war Anämie, die wahrscheinlich nicht mit der RT in Zusammenhang steht.

Anti-PD-1-Wirkstoffe haben ein besseres Sicherheitsprofil als Anti-CTLA4-Wirkstoffe. Die Rate der Grad-3-Toxizität für Pembrolizumab bei NSCLC in KEYNOTE-001 betrug <10 %, einschließlich einer 1,8-prozentigen Rate an Pneumonitis Grad 3. Und in der modernen stereotaktischen Körperbestrahlungstherapie (SBRT) liegt die Rate an Strahlenpneumonitis Grad 3 bei <5 %.

Wechselwirkung zwischen Immuntherapie und Chemotherapie Klassischerweise ist die Chemotherapie (CTH) stark immunsuppressiv und daher kein idealer Partner für die Kombination mit Impfstoffen (und natürlich anderen Arten der Immuntherapie), die eine aktive Reaktion erfordern. Die Analyse der möglichen Interaktion von CTH und Immuntherapie zeigt, dass es viele Synergiemechanismen gibt. Dies legt nahe, dass die optimale Behandlung von Krebs eine Kombination aus Immuntherapie und CTH in optimaler Reihenfolge umfassen könnte.

Zu diesen Mechanismen kann die synergistische Wirkung von CTH bei der Reduzierung der Tumorlast und der Antigenausschüttung sowie die hemmende Wirkung auf regulatorische Zellen und myeloische supprimierende Zellen gehören. Umgekehrt kann eine Immuntherapie die Reaktion auf CTH deutlich verstärken, indem sie die Immunantwort vor der Antigenfreisetzung aktiviert und aktivierte T-Zellen vergrößert, die das Tumorantigen gesehen haben.

Im Jahr 2016 veröffentlichten Langer et al. in der KEYNOTE-021 ihre Arbeit zur Kombination von Carboplatin/Pemetrexed mit Pembrolizumab. Die Kombination der Chemotherapie mit der Immuntherapie bei fortgeschrittenem NSCLC zeigte sowohl Verträglichkeit als auch Wirksamkeit. Dies führte im Mai 2017 zur Zulassung dieser Kombination durch die FDA.

Laufende begleitende Immuntherapie- und Strahlentherapiestudien bei HNC Vier laufende Studien untersuchen die Hemmung von PD-1/PD-L1 in Kombination mit definitiver RT mit oder ohne Cisplatin oder Cetuximab. Dabei handelt es sich um die Studie NCT02707588 zur Bewertung der Sicherheit von Pembrolizumab gegenüber Cetuximab in Kombination mit Bestrahlung bei nicht für Platin geeigneten Patienten. Das Design von NCT03040999 (KEYNOTE-142) fügte Pembrolizumab zur Chemotherapie mit Konsolidierung nach der Bestrahlung im Vergleich zur Platinbestrahlung hinzu. NCT02999087 vergleicht die Kombination von Avelumab-Cetuximab-Bestrahlung mit Cetuximab-Bestrahlung oder Cisplatin-Bestrahlung (REACH-Studie). NCT02952586 (JAVELIN Trail) testet die Kombination von Avelumab mit der Standardtherapie. RTOG 3504 untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab im definitiven und adjuvanten Setting (NCT02764593). Schließlich wird IRX-2 (Citoplurikin), ein primäres aus menschlichen Zellen gewonnenes Biologikum mit mehreren aktiven Zytokinkomponenten, in einer randomisierten Phase-II-Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Therapie bei Patienten mit neu diagnostizierten kurativ resektablen Stadien II, III oder IVA getestet Mundhöhlenkrebs (NCT02609386).

Lücken im Design laufender Studien Die meisten Studien, die den Wert der Ergänzung der Immuntherapie zur Standardbehandlung untersuchen, sind jedoch darauf ausgelegt, die Immuntherapie nach Abschluss der radikalen Radiochemotherapie vier bis zwölf Monate lang fortzusetzen. Dies wird unserer Meinung nach zu gemischten Ergebnissen führen und die Schlussfolgerung des Überlebensvorteils beeinflussen, falls dieser festgestellt wird. Aus vielen adjuvanten klinischen Studien geht hervor, dass die Krankheitskontrolle eher auf die Länge der gesamten Behandlungsdauer als auf den verwendeten spezifischen Wirkstoff zurückzuführen ist. Darüber hinaus gibt es in den laufenden Studien keine eindeutige Dauer dieser adjuvanten Immuntherapie, d. h. sie bieten ein breites Spektrum an Zyklen und Zeiträumen. Beispielsweise ist die Rekrutierungsstudie KEYNOTE-412 auf 14 Zyklen Pembrolizumab ausgelegt, während RTOG 3504 versuchen wird, 7 adjuvante Zyklen zu verabreichen (wird anhand der Verträglichkeit der ersten 8 Patienten bestimmt).

Ein weiterer Punkt im Design dieser Studien; Obwohl sie multizentrisch konzipiert sind, befinden sich die meisten Rekrutierungszentren in Europa und den USA. Dies schränkt die Gültigkeit der Daten und Ergebnisse ein, wenn andere Länder (insbesondere in Asien) versuchen, die Behandlungsprotokolle zu übernehmen. Basierend auf vielen veröffentlichten Daten zeigten die HNC in östlichen Ländern und in Asien unterschiedliche klinische und biologische Merkmale, z. meist HPV-negativ, im Zusammenhang mit Tabakkauen und schlechtem Ernährungszustand.

Schließlich wird in der laufenden Studie zu Nivolumab mit RT bei lokal fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs (LAHNC) die Sicherheit und Wirksamkeit bewertet. Zu Pembrolizumab wurden jedoch bereits Phase-Ib-Daten veröffentlicht, die aus der großen Kohorte vieler solider Tumoren stammen. Im Gegensatz dazu liegen für Avelumab (bislang) keine unterstützenden Daten zu dieser Indikation aus Phase-II-Studien vor. Sie hängen weitgehend von ihren Sicherheitsprofilen aus den zusammengefassten früheren Studien und/oder den anderen Unterkategorien von Krankheiten ab. Wie bereits erwähnt, gibt es eine laufende NCT02707588-Studie, in der die Sicherheit von Pembrolizumab mit Bestrahlung im Vergleich zu Cetuximab-Bestrahlung bei nicht für Cisplatin geeigneten Patienten bewertet wird. In der aktuellen Studie versuchen wir, diese Lücke zu schließen, indem wir die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab mit radikaler Radiochemotherapie testen alle Fälle von LAHNC.

Nachbehandlungsbewertungen Die Nachbehandlungsbewertungen beginnen 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie. Die Beurteilungen in der vierten Woche nach der Behandlung bestehen aus einer körperlichen Untersuchung, hämatologischen und biochemischen Profilen, Tumorbeurteilungen (durch Abtasten) und einer objektiven Beurteilung unerwünschter Ereignisse, die seit Abschluss der Behandlung aufgetreten sein können. Die radiologische Beurteilung des Ansprechens erfolgt 8–10 Wochen nach der Behandlung. Die Antworten werden gemäß den irRECIST-Kriterien gemeldet.

Nachfolgende Nachuntersuchungen beginnen 8 Wochen nach der Behandlung, alle vier Wochen (± 1 Woche) für das erste Jahr und alle 8 Wochen für das zweite Jahr und dann alle 4 Monate (± 2 Wochen) für das dritte bis fünfte Jahr . Die Bewertungen im ersten Jahr bestehen aus einer körperlichen Untersuchung, Hämatologie- und Chemieprofilen, Lebensqualität, bildgebenden/diagnostischen Beurteilungen und Tumorbeurteilungen. Die Beurteilungen im 2. bis 5. Jahr bestehen aus einer körperlichen Untersuchung, Bildgebung/Diagnostik und Tumorbeurteilungen.

Statistische Methoden und Betrachtung.

• Statistikpaket für Sozialwissenschaften (SPSS) Version 16. Quantitative Variablen werden anhand von Mittelwert und Standardabweichung (SD) sowie mittleren Minimal- und Maximalwerten zusammengefasst. Qualitative Daten werden anhand von Häufigkeiten und Prozentsätzen zusammengefasst.
• Das Gesamtüberleben wird ab dem Datum der histologischen Diagnose berechnet.
• Das progressionsfreie Überleben (PFS) wird ab dem Datum des Behandlungsbeginns bis zum Fortschreiten der Krankheit und dem Tod berechnet, je nachdem, was zuerst eintritt.
• Die Überlebensanalyse erfolgt mittels Kaplan-Meier, Vergleiche erfolgen mittels Log-Rank-Test.
• Unterschiede gelten als signifikant, wenn p 0,05 beträgt, und als hochsignifikant, wenn p 0,01 beträgt.
• Patienten, die aufgrund einer Krankheit wegen der Nachsorge verloren gehen, werden als tot betrachtet.
• Zum Zeitpunkt der Datenanalyse wird eine Stratifizierung der Patienten nach Unterstandorten, Prognose- und Risikofaktoren einschließlich des HPV-Status vorgenommen.