Egyidejű immunellenőrzési pont gátló sugárkemoterápiával a fej- és nyakrákban

Az Öböl-menti Országok Együttműködési Tanácsa (GCCC) államai között a HNC 100 000 lakosra számítva 11,5 főt tesz ki. A HNC előfordulási gyakorisága Kuvaitban 3,8/100 000 lakos. Ez például az 1993 és 1999 közötti időszakban az összes rákos eset körülbelül 12,7%-át teszi ki.

Az immunterápia indoklása fej-nyaki daganatokban A rák immunterápia elve az immunrendszer bizonyos jelátviteli útvonalainak funkcionális helyreállítása. Ezek az utak segítenek a különböző daganatelkerülési stratégiák ellensúlyozásában. Ezek közé tartozhat az antigénfeldolgozás és -prezentáció csökkenése, a megnövekedett tumor-permisszív citokinprofilok, az immunszuppresszív mikrokörnyezet létrehozása, a celluláris immunszökés és a nem működő T-sejtek indukálása akár a társgátló receptorok számának növelésével; például. citotoxikus T-lymphocyte-asszociált protein 4 (CTLA-4) vagy PD-1 vagy csökkent kostimuláló receptorok. , Az immunellenőrző pontok útja az eddig legtöbbet tanulmányozott. Úgy működik, hogy negatív visszacsatolási jeleken keresztül szabályozza az immunrendszer aktivitásának időtartamát és mértékét. Ezek közé tartozik a CTLA-4, PD-1 és PD-L1/PD-L2.

A fej-nyakrák különböző immunelkerülési mechanizmusokat alkalmaz. Az immunműködési zavarok szerepet játszanak a humán papillomavírus (HPV)-pozitív oropharyngealis rák karcinogenezisében, valamint a dohányzással összefüggő esetekben.

A PD-1 és PD-L1 összjátéka rendkívül érdekes. Egy sorbonne-i francia csoport megpróbálta megmagyarázni az oropharynx HPV-pozitív daganatainak jobb prognózisát. PD-1 és PD-L1 expresszióját 64 esetben vizsgálták, többnyire oropharyngealis eredetűek. A PD-1+ T-limfociták beszűrődése kedvező prognosztikai tényező volt a HPV-vel összefüggő betegségekben. Ezt mások is megerősítették, ahol a PD-L1 expressziója a HPV-státusztól függetlenül gyakori.

Biztonsági kérdések A Pennsylvaniai Egyetemen az ipilimumab biztonságosságát hipofrakcionált palliatív sugárterápiával (RT) tesztelték egy I. fázisú vizsgálatban. A 21 betegből álló kohorszban nem volt 4-es vagy magasabb fokozatú toxicitás. A leggyakoribb 3. fokozatú toxicitás a vérszegénység volt, amely valószínűleg nem kapcsolódik az RT-hez.

Az anti-PD-1 szerek jobb biztonsági profillal rendelkeznek, mint az anti-CTLA4 szerek. A pembrolizumab 3. fokozatú toxicitásának aránya NSCLC-ben a KEYNOTE-001-ben <10% volt, beleértve a 3. fokozatú pneumonitis 1,8%-át. A modern sztereotaxiás testsugárterápiás (SBRT) sorozatban pedig a 3. fokozatú sugárterápiás tüdőgyulladás aránya <5%.

Az immunterápia és a kemoterápia kölcsönhatása Klasszikusan szólva, a kemoterápia (CTH) nagyon immunszuppresszív, ezért nem ideális partner az aktív választ igénylő vakcinákkal (és természetesen más típusú immunterápiával) kombinálva. A CTH és az immunterápia lehetséges kölcsönhatásának elemzése azt mutatja, hogy a szinergia számos mechanizmusa létezik. Ez arra utal, hogy a rák optimális kezelése magában foglalhatja az immunterápia-CTH optimális egymás utáni kombinációját.

Ezek a mechanizmusok magukban foglalhatják a CTH szinergikus hatását a tumorterhelés csökkentésében és az antigének leválasztásában, valamint a szabályozó sejtek és a mieloid szupresszív sejtek gátló hatását. Ezzel szemben az immunterápia jelentősen fokozhatja a CTH-ra adott választ azáltal, hogy aktiválja az immunválaszt az antigén felszabadulása előtt, valamint növeli az aktivált T-sejteket, amelyek látták a tumorantigént.

2016-ban Langer és munkatársai a KEYNOTE-021-ben publikálták munkájukat a karboplatin/pemetrexed pembrolizumabbal történő kombinálásáról. A kemoterápia és az immunterápia kombinációja előrehaladott NSCLC esetén tolerálhatóságot és hatékonyságot mutatott. Ennek eredményeként az FDA 2017 májusában jóváhagyta ezt a kombinációt.

Folyamatban lévő egyidejű immunterápiás és sugárterápiás vizsgálatok HNC-ben Négy folyamatban lévő vizsgálat a PD-1/PD-L1 gátlását vizsgálja definitív RT-vel kombinálva ciszplatinnal vagy cetuximabbal vagy anélkül. Ezek a következők: NCT02707588, amely a pembrolizumab és a cetuximab sugárzással kombinált biztonságosságát értékeli platinakezelésre nem jogosult betegeknél. Az NCT03040999 (KEYNOTE-142) kialakítás a pembrolizumabot adta a kemoterápiához a sugárkezelés utáni konszolidációval, összehasonlítva a platinasugárzással. Az NCT02999087 az avelumab-cetuximab-sugárzás kombinációját hasonlítja össze a cetuximab-sugárzással vagy ciszplatin-sugárzással (REACH-próba). Az NCT02952586 (JAVELIN nyomvonal) az avelumab és a standard ellátás kombinációját teszteli. Az RTOG 3504 a nivolumab hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálja a végleges és adjuváns beállításokban (NCT02764593). Végül, az IRX-2-t (citoplurikin), egy elsődleges, humán sejtből származó biológiai készítményt, amely több aktív citokin komponenst is tartalmaz, egy randomizált fázis II. vizsgálatban neoadjuváns és adjuváns terápia során tesztelik újonnan diagnosztizált, gyógyító, reszekálható II., III. vagy IVA stádiumú betegeknél. szájüregi rák (NCT02609386).

Hiányosságok a folyamatban lévő vizsgálatok tervezésében Azonban a legtöbb tanulmány, amely az immunterápia kiegészítésének értékét teszteli a standard ellátáshoz, úgy tervezték, hogy az immunterápia 4-12 hónapig folytatódjon a radikális kemosugárzás befejezése után. Ez véleményünk szerint vegyes eredményeket ad, és befolyásolja a túlélési előny megállapítását. Számos adjuváns klinikai vizsgálatból kiolvasható, hogy a betegség kontrollja inkább a kezelés teljes időtartamának tudható be, nem pedig az alkalmazott specifikus szernek. Ezen túlmenően ennek az adjuváns immunterápiának nincs határozott időtartama a folyamatban lévő vizsgálatokban, azaz a ciklusok és az idő széles skáláját adják. Például a toborzó KEYNOTE-412, amelyet 14 pembrolizumab-ciklusra terveztek, míg az RTOG 3504 7 adjuváns ciklust próbál adni (amelyet az első 8 beteg toleranciája alapján határoznak meg).

Egy másik pont ezekben a kísérletekben; bár multicentrikusnak tervezték, a legtöbb toborzóközpont Európában és az Egyesült Államokban található. Ez korlátozza az adatok és eredmények érvényességét, amikor más országok (különösen Ázsiában) megpróbálják átvenni a kezelési protokollokat. Számos publikált adat alapján a HNC a keleti országokban és az ázsiaiak körében eltérő klinikai és biológiai jellemzőket mutatott, pl. többnyire HPV negatív, a dohányrágással és a rossz táplálkozási állapottal kapcsolatos.

Végül a lokálisan előrehaladott fej-nyakrákban (LAHNC) végzett nivolumab RT-vel végzett vizsgálata a biztonságot és a hatékonyságot értékeli. A pembrolizumab azonban már közzétette az Ib fázisú adatait, amelyek sok szolid tumor nagy csoportjából származnak. Ezzel szemben az avelumabnak (eddig) nincsenek publikált alátámasztó adatok a II. fázisú vizsgálatokból erre a javallatra vonatkozóan. Ezek nagymértékben függenek az összevont korábbi vizsgálatokból és/vagy a betegségek egyéb alhelyeiből származó biztonsági profiljuktól. Amint korábban említettük, folyamatban van az NCT02707588 vizsgálat, amely a pembrolizumab sugárkezeléssel és cetuximab-sugárzással való biztonságosságát értékeli ciszplatinnal nem kezelt betegeknél. A jelenlegi vizsgálatban ezt a hiányt próbáljuk pótolni a pembrolizumab radikális kemoterápiában történő besugárzás hatékonyságának és biztonságosságának tesztelésével. LAHNC összes esete.

Kezelés utáni értékelések A kezelés utáni értékelések a sugárterápia befejezése után 4 héttel kezdődnek. A kezelést követő 4. héten végzett értékelések fizikális vizsgálatból, hematológiai és biokémiai profilokból, tumorértékelésből (tapintással) és a kezelés befejezése óta esetlegesen előforduló nemkívánatos események objektív értékeléséből állnak. A válasz radiológiai értékelése a kezelés után 8-10 héttel történik. A válaszokat az irRECIST kritériumok szerint jelentjük.

A további utóellenőrzések a kezelés utáni 8 hét után kezdődnek, az első évben négyhetente (± 1 hetente), a második évben 8 hetente, majd a harmadik és ötödik évben 4 havonta (± 2 hetente) . Az első évben végzett értékelések fizikális vizsgálatból, hematológiai és kémiai profilokból, életminőségből, képalkotó/diagnosztikai értékelésekből és tumorértékelésekből állnak. A 2–5. évben végzett értékelések fizikális vizsgálatból, képalkotó/diagnosztikai vizsgálatokból és daganatfelmérésekből állnak.

Statisztikai módszerek és mérlegelés.

• Társadalomtudományi statisztikai csomag (SPSS) 16-os verzió. A mennyiségi változókat az átlag és a szórás (SD), a medián minimum és maximum értékek alapján összegzik. A minőségi adatokat gyakoriságok és százalékok segítségével összegzik.
• A teljes túlélést a szövettani diagnózis időpontjától számítják.
• A progressziómentes túlélést (PFS) a kezelés megkezdésének időpontjától a betegség progressziójáig és a halálozásig számítják, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
• A túlélési elemzés Kaplan-Meierrel, az összehasonlítás pedig Log-rank teszttel történik.
• A különbségek akkor tekinthetők szignifikánsnak, ha p értéke 0,05, és nagyon szignifikáns, ha p 0,01.
• A betegség nyomon követése miatt elveszett betegeket halottnak kell tekinteni.
• Az adatelemzés során a betegek alhelyek szerinti rétegezése történik, prognosztikai és kockázati tényezők, köztük a HPV állapot.