Сопутствующий ингибитор иммунных контрольных точек с радиохимиотерапией при раке головы и шеи

Среди государств Совета сотрудничества стран Персидского залива (GCCC) HNC составляют 11,5 на 100 000 населения. Заболеваемость HNC в Кувейте составляет 3,8 на 100 000 населения. Это, например, составляет около 12,7% всех случаев рака за период с 1993 по 1999 год.

Обоснование иммунотерапии рака головы и шеи Принцип иммунотерапии рака заключается в функциональном восстановлении определенных сигнальных путей иммунной системы. Эти пути помогают противодействовать различным стратегиям уклонения от опухоли. Они могут включать в себя снижение процессинга и представления антигена, повышенный профиль цитокинов, способствующих развитию опухоли, создание иммуносупрессивной микросреды, клеточное ускользание от иммунного ответа и индукцию нефункционирующих Т-клеток либо за счет увеличения ко-ингибирующих рецепторов; например цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA-4) или PD-1, или снижение костимулирующих рецепторов. Путь иммунных контрольных точек является наиболее изученным на сегодняшний день. Он работает, регулируя продолжительность и степень активности иммунной системы с помощью сигналов отрицательной обратной связи. К ним относятся CTLA-4, PD-1 и PD-L1/PD-L2.

Рак головы и шеи использует разные механизмы уклонения от иммунитета. Иммунная дисфункция вовлечена в канцерогенез папилломавируса человека (ВПЧ)-положительного рака ротоглотки, а также в случаи, связанные с курением.

Взаимодействие PD-1 и PD-L1 чрезвычайно интересно. Французская группа из Сорбонны попыталась объяснить лучший прогноз при ВПЧ-положительных опухолях ротоглотки. Они исследовали экспрессию PD-1 и PD-L1 в 64 случаях, преимущественно ротоглоточного происхождения. Инфильтрация PD-1+ Т-лимфоцитами была благоприятным прогностическим фактором при ВПЧ-ассоциированном заболевании. Это также было подтверждено другими, где экспрессия PD-L1 является обычной независимо от статуса ВПЧ.

Вопросы безопасности В Университете Пенсильвании безопасность ипилимумаба в сочетании с гипофракционированной паллиативной лучевой терапией (ЛТ) была проверена в ходе исследования I фазы. В когорте из 21 пациента не было токсичности 4 степени и выше. Наиболее распространенной токсичностью 3 степени была анемия, которая вряд ли связана с ЛТ.

Агенты анти-PD-1 имеют лучший профиль безопасности, чем агенты анти-CTLA4. Уровень 3-й степени токсичности пембролизумаба при НМРЛ в исследовании KEYNOTE-001 был <10%, включая 1,8% пневмонита 3-й степени. А в современной серии стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) частота лучевого пневмонита 3 степени составляет <5%.

Взаимодействие между иммунотерапией и химиотерапией Классически говоря, химиотерапия (ХТГ) сильно подавляет иммунитет и поэтому не является идеальным партнером для сочетания с вакцинами (и, конечно, с другими видами иммунотерапии), которые требуют активного ответа. Анализ потенциального взаимодействия CTH и иммунотерапии показывает, что существует много механизмов синергизма. Это говорит о том, что оптимальное лечение рака может включать комбинацию иммунотерапии-CTH оптимальным последовательным образом.

Эти механизмы могут включать синергический эффект CTH в снижении опухолевой нагрузки и выделении антигенов, а также ингибирующее действие на регуляторные клетки и миелоидные супрессивные клетки. С другой стороны, иммунотерапия может заметно усилить ответ на CTH за счет активации иммунного ответа до высвобождения антигена, а также за счет размножения активированных Т-клеток, которые видели опухолевый антиген.

В 2016 году Langer и соавт. опубликовали в KEYNOTE-021 свою работу по сочетанию карбоплатина/пеметрекседа с пембролизумабом. Комбинация химиотерапии с иммунотерапией при распространенном НМРЛ показала как переносимость, так и эффективность. Это привело к одобрению этой комбинации в мае 2017 года FDA.

Продолжающиеся испытания сопутствующей иммунотерапии и лучевой терапии при HNC Четыре текущих исследования изучают ингибирование PD-1/PD-L1 в сочетании с окончательной лучевой терапией с цисплатином или цетуксимабом или без них. Это исследование: NCT02707588, в котором оценивается безопасность пембролизумаба по сравнению с цетуксимабом в сочетании с лучевой терапией у пациентов, не отвечающих требованиям платины. В дизайне NCT03040999 (KEYNOTE-142) к химиотерапии добавлен пембролизумаб с консолидацией после облучения по сравнению с облучением платиной. NCT02999087 сравнивает комбинацию авелумаб-цетуксимаб-облучение с цетуксимабом-облучением или цисплатином-облучением (испытание REACH). NCT02952586 (JAVELIN trail) тестирует комбинацию авелумаба со стандартным лечением. RTOG 3504 исследует эффективность и безопасность ниволумаба в качестве окончательного и адъювантного лечения (NCT02764593). Наконец, IRX-2 (цитоплурикин), первичный биологический препарат, полученный из клеток человека, с несколькими активными цитокиновыми компонентами, проходит испытания в рандомизированном исследовании II фазы неоадъювантной и адъювантной терапии у пациентов с недавно диагностированными резектабельными стадиями II, III или IVA. рак полости рта (NCT02609386).

Пробелы в дизайне текущих испытаний Однако большинство исследований, оценивающих ценность добавления иммунотерапии к стандартному лечению, предназначены для продолжения иммунотерапии в течение 4-12 месяцев после окончания радикальной химиолучевой терапии. Это, по нашему мнению, даст неоднозначные результаты и повлияет на вывод о преимуществах выживания, если они будут обнаружены. Экстраполированный из многих адъювантных клинических испытаний, контроль заболевания можно отнести к продолжительности всей продолжительности лечения, а не к конкретному используемому агенту. Более того, в текущих исследованиях нет определенной продолжительности этой адъювантной иммунотерапии, т. е. они дают широкий диапазон циклов и времени. Например, набор KEYNOTE-412 рассчитан на 14 циклов пембролизумаба, тогда как RTOG 3504 будет пытаться дать 7 циклов адъюванта (будет определяться на основе переносимости первых 8 пациентов).

Еще один момент в дизайне этих испытаний; несмотря на многоцентровость, большинство рекрутинговых центров расположены в Европе и США. Это ограничит достоверность данных и результатов, когда другие страны (особенно в Азии) попытаются принять протоколы лечения. Основываясь на многих опубликованных данных, HNC в восточных странах и среди азиатских имели разные клинические и биологические характеристики, например. в основном ВПЧ-отрицательный, связанный с жеванием табака и плохим питанием.

Наконец, продолжающееся исследование ниволумаба с лучевой терапией при местно-распространенном раке головы и шеи (LAHNC) оценивает безопасность и эффективность. Тем не менее, пембролизумаб уже опубликовал свои данные фазы Ib, расширенные для большой когорты многих солидных опухолей. Напротив, для авелумаба нет опубликованных подтверждающих данных (пока) в отношении этого показания из испытаний II фазы. Они в значительной степени зависят от их профилей безопасности, полученных в результате объединенных предыдущих исследований и/или других подвидов заболеваний. Как упоминалось ранее, в настоящее время проводится исследование NCT02707588, в котором оценивается безопасность пембролизумаба при лучевой терапии по сравнению с цетуксимабом при лучевой терапии у пациентов, не отвечающих критериям назначения цисплатина. все случаи LAHNC.

Оценки после лечения Оценки после лечения начнутся через 4 недели после завершения лучевой терапии. Оценки на 4-й неделе после лечения будут состоять из физического осмотра, гематологических и биохимических профилей, оценки опухоли (путем пальпации) и объективной оценки нежелательных явлений, которые могли возникнуть после завершения лечения. Рентгенологическая оценка ответа будет проводиться через 8-10 недель после лечения. Ответы будут представлены в соответствии с критериями irRECIST.

Последующие оценки будут начинаться через 8 недель после лечения, каждые четыре недели (± 1 неделя) в течение первого года и каждые 8 ​​недель в течение второго года, а затем каждые 4 месяца (± 2 недели) в течение третьего-пятого года. . Оценки в первый год будут состоять из физического осмотра, гематологических и биохимических профилей, качества жизни, визуализирующих/диагностических оценок и оценок опухолей. Оценки в течение 2-5 лет будут состоять из физического осмотра, визуализации/диагностики и оценки опухоли.

Статистические методы и рассмотрение.

• Статистический пакет для социальных наук (SPSS) версии 16. Количественные переменные будут суммированы с использованием среднего значения и стандартного отклонения (SD), медианного минимального и максимального значений. Качественные данные будут обобщены с использованием частот и процентов.
• Общая выживаемость будет рассчитываться с даты гистологического диагноза.
• Выживаемость без прогрессирования (ВБП) будет рассчитываться с даты начала лечения до прогрессирования заболевания и смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
• Анализ выживаемости будет проводиться с использованием теста Каплана-Мейера, сравнения будут проводиться с использованием критерия логарифмического ранга.
• Различия будут считаться значимыми, если р = 0,05, и высокозначимыми, если р = 0,01.
• Пациенты, выпавшие из-под наблюдения по поводу болезни, будут считаться умершими.
• Во время анализа данных будет проведена стратификация пациентов по подсайтам, прогностическим факторам и факторам риска, включая статус ВПЧ.