アイルランド：糖尿病における早期低用量アスピリンの役割の調査 (IRELAnD)

妊娠前糖尿病は、子癇前症 (PET) の進行のリスクが高く、このグループ内の PET 率は約 20% です。 糖尿病と子癇前症の組み合わせにより、妊娠は低酸素症と死産のリスクが高くなります。 初期の胎盤発育の障害による胎盤機能障害は、疾患プロセスの中心です。 初期の胎盤疾患に続いて、数か月後に PET の臨床症状が現れます。これは、血管収縮、虚血、および血管透過性の増加をもたらす広範な内皮機能障害を反映しています。 糖尿病におけるすべての有害な周産期転帰が胎盤機能不全に起因するわけではありませんが、このグループの胎盤形成を最適化する可能性を提供する治療法は、細心の注意を払う価値があります.

ランダム化試験で使用されるアスピリンの用量は、50mg から 150mg の範囲です。 一部の女性、特に 2 型糖尿病に関連する肥満の女性にとって、一般的に使用される 60 mg の用量は低すぎて、トロンボキサン産生に十分な効果を発揮できない場合があります。 この申請のための共同研究者の 1 人による最近の研究では、トロンボキサン B2 レベルが 2.2 を超えていることからも明らかなように、冠動脈疾患が確立されているアイルランドの患者の 20% がアスピリンによって十分に「保護」されていないことが示されています (血小板凝集が 20% を超えていることを示しています)。 ）。 年齢、高血圧、および体重は、不十分なアスピリン反応の危険因子として特定されました。 さらに、この性質の無作為化試験は、患者のコンプライアンスを自信を持って確保できないことによって、危険にさらされる可能性があります。 この提案された研究の参加者のサブグループに対する血小板機能アッセイの使用は、ボディマス指数と妊娠期間が最適な生物学的薬物効果を達成する能力に影響を与えるかどうかを判断し、患者のコンプライアンスを確認する可能性を提供します。

妊娠前腎症により、女性は子癇前症の重畳および胎児発育制限のリスクが特に高くなります。 微量アルブミン尿症は、糖尿病性腎症の前兆であることが知られています。 実際、微量アルブミン尿は、全身性内皮機能障害のマーカーであると考えられています。 妊娠初期の微量アルブミン尿によって証明されるように、微小血管疾患の閾値以下の程度が子癇前症のリスクを高めるかどうかは不明です。 さらに、アスピリン療法が微量アルブミン尿症のこのサブグループに利益をもたらすかどうかは研究されていません。 微量アルブミン尿症の有病率を調査するためのこれまでで最大の研究がデンマークで実施され、I 型糖尿病の 1,200 人の妊婦のコホートを対象に実施され、正常アルブミン尿症の糖尿病女性と比較して、微量アルブミン尿症の女性で子癇前症を発症するリスクが 4 倍に増加したことが記録されました。 MFMU アスピリン研究の二次分析では、妊娠初期にタンパク尿が 499mg/24 時間未満であった糖尿病の女性では、子癇前症のリスクが増加しないことが実証されました。 妊娠前糖尿病の設定における胎盤機能不全の予防のためのアスピリン療法の無作為化試験は、アスピリン療法が微量アルブミン尿の女性に特別な利益をもたらすかどうかを明らかにするかもしれません.

重要なことに、NICEは妊娠中の高血圧の予防に関するガイダンスを発行しましたが、これには、妊娠中の高血圧のリスクが高いとみなされる女性は、妊娠12週以降に低用量アスピリンを検討することを推奨することが含まれており、妊娠前糖尿病は次のようにリストされています「高リスク」の例ですが、この推奨は、糖尿病の女性におけるアスピリン療法の利点を示すランダム化試験の証拠によってサポートされていません。 さらに、このガイダンスは、妊娠中の糖尿病の管理に関する国際ガイドラインと矛盾しており、このグループにアスピリンを処方することを推奨するものはありません. これは、この高リスクのサブグループに対して行われた研究の不足と、このグループのアスピリン療法を支持するメタ分析から収集された証拠の不足を反映しています.

糖尿病の既往がある女性に対するアスピリン療法の定期的な処方は、アイルランドでは標準的なケアではありません。 Mother and Baby CTN は、妊娠中の低用量抗血小板療法がこの高リスク群の妊娠転帰を最適化する可能性があるかどうかを中心に、ここでの臨床的疑問に答えるのに適した立場にあります。

9.2 前臨床データ アスピリンは、鎮痛作用と解熱作用を持つ非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) です。 アスピリンはまた、不可逆的なアセチル化によってシクロオキシゲナーゼ アイソフォーム 1 および 2 (COX1/COX2) を阻害し、アラカドン酸からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの生合成を阻害します。 アスピリンの抗血小板効果は、血栓形成促進血管収縮剤である血小板トロンボキサン A2 の産生の阻害に関連しています。 この阻害効果は反復投与で累積され、血小板トロンボキサン合成の完全な抑制は、20〜50mgの毎日の投与後数日以内に起こると推定され、150〜300mgのより大きな用量で起こるより急速な抑制. 抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を得るには、はるかに高い用量が必要です (1 日 3.6 ～ 4 g)。

動物研究は、非常に大量の用量レベルで、アスピリンがげっ歯類で催奇形性を示し、最も一貫した所見の中で頭蓋欠損、神経管欠損、および心臓欠損を伴うことを示しました. アスピリン 250 mg/kg/日も投与された食物制限ラットの子孫は、食物制限なしでアスピリンを投与されたラットの 2 倍以上の奇形の発生率を示しました。 最も顕著な奇形は、肋骨と四肢の欠損および臍ヘルニアでした。 高用量レベルでは、アスピリンはアカゲザルで同様の胚毒性を引き起こしました。 観察された異常には、神経管欠損、骨格奇形、および顔面裂が含まれていました。 2003 年の実験動物文献のレビューでは、横隔膜ヘルニア、心室中隔欠損症、またはアスピリンや他の NSAID に関連する正中線欠損症が指摘されました。 この分析は、利用可能なレポートの一般的な品質が低いことを指摘しましたが、アスピリンの最大耐量といくつかの可逆的なCOX-1阻害剤のボーラス投与によるラットでの研究は、一貫して正中線と心臓の欠陥を引き起こしました. ウサギでは、母体毒性のため、アスピリンは発達障害を引き起こすのに十分な高用量レベルで投与することはできません.

9.3 臨床データ 低用量アスピリンは、トロンボキサン産生に対するその負の効果により、子癇前症の予防について調査されています。 プロスタサイクリンとトロンボキサンの不均衡は、PET の発生に重要な役割を果たしており、妊娠初期の非常に初期の着床直後に発生する浅い胎盤浸潤と虚血に起因すると考えられています。

リスクの高い女性の子癇前症の予防におけるアスピリンの役割に関する研究では、相反する結果が得られています。 初期の研究では、保護効果が示唆されました。 その後、いくつかの大規模な研究では、アスピリン療法の利点を特定できませんでしたが、CLASP は以前の妊娠で早期発症の重度の子癇前症に罹患した女性に利益を示しました。

31,678 人の女性を対象とした 27 の試験に基づくメタアナリシスは、アスピリンが子癇前症の予防に効果的であると結論付けましたが、PET 発生率の 10% の減少という効果は、すべての女性で日常的な使用を正当化するにはあまりにも控えめでした. 著者らは、「非常に大規模なデータセットにもかかわらず、リスクの高い女性の特定のグループに関するエビデンス ベースは依然として限られている」と結論付けています。 このメタアナリシスでは、無作為化された 905 人の女性で既存の糖尿病が特定され、著者らは PET の相対リスクを 0.76 (CI 0.56 ～ 1.04) と計算したため、統計的に有意な効果を示すことができませんでした。 このサブ分析の募集時の在胎週数に関する情報は提供されていませんが、16 週未満の女性を募集した研究はほとんど含まれていません。 データセット全体の 3 分の 2 は、妊娠 20 週以降に集められました。 ただし、妊娠初期に開始した場合、治療は効果的である可能性がありますが、研究は少なく、結果には一貫性がなく、異なるデザインの研究を組み合わせると、PETの発生率が17%減少することが示されました. これらの著者は、PET のリスク状態に従って患者を層別化し、アスピリンは子癇前症を発症するリスクが高いと考えられる女性の子癇前症を 25% 減少させる可能性があると結論付けました。 この分析では、妊娠前の糖尿病が高リスク因子でした。 しかし、このグループの PET の発生率を下げる上でのアスピリン療法の利点は、Akie メタアナリシスによって示されませんでした。

特に糖尿病の女性における子癇前症の予防におけるアスピリンの役割を調査した研究はほとんどありません。 慢性高血圧症や確立された腎疾患のない妊娠前糖尿病の女性を募集したランダム化試験は2つだけです。 大規模な多施設 MFMU ネットワーク研究では、妊娠前糖尿病の 471 人の女性のサブグループを含む、リスクの高い女性の PET 予防におけるアスピリンの役割が調査されました。 この研究では、アスピリン群とプラセボ群の間で PET の発生率の差は示されませんでしたが、女性は第 2 トリメスターに採用されました (採用時の平均 GA は 18 週 +/- 4 週)。 妊娠初期に治療を開始した場合にのみ、アスピリンの胎盤形成への影響​​が観察される可能性があります。 実際、周産期死亡の予防におけるアスピリンの役割を調査している最近のメタアナリシスは、低用量アスピリンは、16 週より前に開始した場合、その後の治療と比較して周産期死亡率を低下させる可能性があると結論付けています。 したがって、アスピリンを胎盤機能障害の予防に使用する場合、妊娠 14 週以降に起こる栄養膜浸潤の第 2 活動期の前に開始する必要があります。 子癇前症の予防におけるアスピリンの役割を調査しているランダム化試験は、胎盤に影響を与える可能性が最も高い妊娠期間である妊娠初期に治療を開始していません。

9.4 理論的根拠およびリスク/ベネフィット この治験で使用される治験薬: Tromalyt® 150mg 経口摂取用持続放出カプセル。 ゼラチンカプセルには、150mgの抗血小板剤アセチルサリチル酸、トウモロコシデンプ​​ン、スクロース20:80が含まれています。 . Tromalyt® は Meda Pharma SL (Reg 59.210) の商標です。

プラセボ群に無作為に割り付けられた患者には、プラセボ ハード ゼラチン カプセル (Sanitatis®) が使用されます。 これらのカプセルは、外見上、トロマリート カプセルと同一です。 カプセルには、198mg の微結晶性セルロースと 2mg のステアリン酸マグネシウム (Sanitatis®) が含まれています。

.アスピリンの抗血小板特性は、妊娠初期に浅い胎盤浸潤をもたらすと考えられているトロンボキサンとプロスタサイクリンの間の推定上の不均衡のために、胎盤機能に有益な効果をもたらす可能性があります。 妊娠初期の胎盤構造を潜在的に最適化するアスピリンなどの抗血小板療法の能力は、妊娠前糖尿病に関連する微小血管障害性疾患の女性のこのコホートにおいて、妊娠初期に低抵抗の胎盤循環が確立される可能性を高める可能性があります。 したがって、この研究の仮説は、妊娠初期に低用量アスピリンを開始すると、胎盤機能不全を介した有害な周産期転帰（すなわち、子癇前症、胎児発育制限、早産または周産期死亡）が減少する可能性があるというものです。