IRLANDA: Investigación del papel de la aspirina temprana en dosis bajas en la diabetes (IRELAnD)

La diabetes pregestacional representa un alto riesgo de evolución de preeclampsia (PET), con tasas de PET dentro de este grupo de aproximadamente 20%. La combinación de diabetes y preeclampsia coloca al embarazo en mayor riesgo de hipoxia y muerte fetal. La disfunción placentaria, debida al desarrollo placentario temprano desordenado, es central en el proceso de la enfermedad. La enfermedad placentaria temprana es seguida meses después por manifestaciones clínicas de PET, que reflejan una disfunción endotelial generalizada que resulta en vasoconstricción, isquemia y aumento de la permeabilidad vascular. Si bien no todos los resultados perinatales adversos en la diabetes se atribuyen a la disfunción placentaria, cualquier terapia que ofrezca el potencial para optimizar la placentación en este grupo merece mucha atención.

La dosis de aspirina utilizada en los ensayos aleatorios varía de 50 mg a 150 mg. Para algunas mujeres, particularmente aquellas con obesidad relacionada con la diabetes tipo 2, la dosis de 60 mg comúnmente utilizada puede ser demasiado baja para ejercer un efecto completo sobre la producción de tromboxano. El trabajo reciente de uno de los colaboradores de esta presentación indica que el 20 % de los pacientes en Irlanda con arteriopatía coronaria establecida están inadecuadamente 'protegidos' por la aspirina, como lo demuestra un nivel de tromboxano B2 de >2,2 (lo que indica una agregación plaquetaria superior al 20 % ). La edad, la hipertensión y el peso se identificaron como factores de riesgo para una respuesta inadecuada a la aspirina. Además, los ensayos aleatorios de esta naturaleza se ven potencialmente comprometidos por la incapacidad de garantizar con confianza el cumplimiento del paciente. El uso de ensayos de función plaquetaria para un subgrupo de participantes en este trabajo propuesto ofrece el potencial tanto para determinar si el índice de masa corporal y la edad gestacional influyen en la capacidad de lograr un efecto óptimo del fármaco biológico como para confirmar el cumplimiento del paciente.

La nefropatía previa al embarazo coloca a la mujer en un riesgo particularmente alto de preeclampsia superpuesta y de restricción del crecimiento fetal. Se sabe que la microalbuminuria es la precursora de la nefropatía diabética. De hecho, la microalbuminuria se considera un marcador de disfunción endotelial generalizada. No está claro si los grados por debajo del umbral de la enfermedad microvascular, como lo demuestra la microalbuminuria en la gestación temprana, pueden conferir un mayor riesgo de preeclampsia. Además, no se ha estudiado si la terapia con aspirina puede beneficiar a este subgrupo con microalbuminuria. El estudio más grande hasta la fecha para investigar la prevalencia de la microalbuminuria se realizó en Dinamarca, en una cohorte de 1200 mujeres embarazadas con diabetes tipo I y documentó un aumento de cuatro veces en el riesgo de desarrollar preeclampsia entre mujeres microalbuminúricas en comparación con mujeres diabéticas normoalbuminúricas. Un análisis secundario del estudio de aspirina de la MFMU no documentó un mayor riesgo de preeclampsia entre las mujeres con diabetes que tenían proteinuria <499 mg/24 h al principio del embarazo. Un ensayo aleatorizado de la terapia con aspirina para la prevención de la disfunción placentaria en el contexto de la diabetes pregestacional puede aclarar si la terapia con aspirina confiere un beneficio particular entre las mujeres microalbuminúricas.

Es importante destacar que, aunque NICE ha emitido una guía sobre la prevención de la hipertensión en el embarazo que incluye una recomendación de que las mujeres que se considera que tienen un alto riesgo de hipertensión durante el embarazo sean consideradas para tomar aspirina en dosis bajas después de las 12 semanas de edad gestacional, y la diabetes pregestacional se incluye como un ejemplo de "alto riesgo", esta recomendación no está respaldada por pruebas de ensayos aleatorios que demuestren un beneficio de la terapia con aspirina en mujeres con diabetes. Además, esta guía está en desacuerdo con las guías internacionales sobre el manejo de la diabetes en el embarazo, ninguna de las cuales incluye una recomendación de que se prescriba aspirina a este grupo. Esto refleja la escasez de estudios que se han realizado sobre este subgrupo de alto riesgo y la escasez de evidencia obtenida de los metanálisis a favor de la terapia con aspirina en este grupo.

La prescripción de rutina de la terapia con aspirina para mujeres con diabetes preexistente no representa la atención estándar en Irlanda. El Mother and Baby CTN está bien posicionado para responder la pregunta clínica aquí, centrada en si la terapia antiplaquetaria de dosis baja en el embarazo puede tener el potencial de optimizar el resultado del embarazo en este grupo de alto riesgo.

9.2 Datos preclínicos La aspirina es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con efectos analgésicos y antipiréticos. La aspirina también inhibe las isoformas 1 y 2 de la ciclooxigenasa (COX1/COX2) mediante acetilación irreversible, lo que inhibe la biosíntesis de prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido araquidónico. Los efectos antiplaquetarios de la aspirina se relacionan con su inhibición de la producción de plaquetas tromboxano A2, un vasoconstrictor protrombótico. Este efecto inhibitorio es acumulativo con dosis repetidas, con una supresión completa de la síntesis de tromboxano plaquetario que se estima que ocurre unos pocos días después de la dosis diaria de 20 a 50 mg y una supresión más rápida que ocurre con dosis mayores de 150-300 mg. Se requieren dosis mucho más altas para efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos (3,6-4 g diarios).

Los estudios en animales demostraron que a niveles de dosis muy altos, la aspirina es teratogénica en roedores, con defectos craneales, defectos del tubo neural y defectos cardíacos entre los hallazgos más consistentes. Las crías de ratas con restricción alimentaria que también recibieron aspirina 250 mg/kg/día tuvieron más del doble de incidencia de malformaciones que las que recibieron aspirina sin restricción alimentaria. Las malformaciones más destacadas fueron defectos de costillas y extremidades y hernias umbilicales. A niveles de dosis más altos, la aspirina produjo una embriotoxicidad similar en monos rhesus. Las anomalías observadas incluyeron defectos del tubo neural, malformaciones esqueléticas y hendiduras faciales. Una revisión de 2003 de la literatura sobre animales de experimentación notó hernia diafragmática, defecto del tabique ventricular o defectos de la línea media asociados con la aspirina u otros AINE. Este análisis señaló que la calidad general de los informes disponibles era deficiente, pero el trabajo en ratas, con la administración en bolo de la dosis máxima tolerable de aspirina, así como algunos inhibidores reversibles de la COX-1, produjo defectos cardíacos y en la línea media. En conejos, debido a la toxicidad materna, la aspirina no puede administrarse en dosis suficientemente altas para producir defectos de desarrollo.

9.3 Datos clínicos Se ha investigado la aspirina en dosis bajas para la prevención de la preeclampsia debido a su efecto negativo sobre la producción de tromboxano. Un desequilibrio entre la prostaciclina y el tromboxano juega un papel clave en el desarrollo de la PET y se cree que es el resultado de la invasión placentaria superficial y la isquemia que ocurre poco después de la implantación, muy temprano en el primer trimestre del embarazo.

Los estudios sobre el papel de la aspirina en la prevención de la preeclampsia en mujeres de alto riesgo han arrojado resultados contradictorios. Los estudios iniciales sugirieron un efecto protector. Posteriormente, algunos estudios más amplios no lograron identificar un beneficio de la terapia con aspirina, aunque CLASP sí demostró un beneficio en mujeres afectadas por preeclampsia grave de inicio temprano en un embarazo anterior.

Un metaanálisis, basado en 27 ensayos en 31 678 mujeres, concluyó que la aspirina es efectiva para prevenir la preeclampsia, aunque el efecto, una reducción del 10 % en la incidencia de TEP, fue demasiado modesto para justificar el uso de rutina en todas las mujeres. Los autores concluyeron que "a pesar de un conjunto de datos muy grande, la base de evidencia para grupos particulares de mujeres de alto riesgo sigue siendo limitada". Se identificó diabetes preexistente en 905 mujeres aleatorizadas en este metanálisis y los autores calcularon un riesgo relativo para PET de 0,76 (IC 0,56 a 1,04), por lo que no lograron demostrar un efecto estadísticamente significativo. No se proporciona información sobre la edad gestacional al momento del reclutamiento para este subanálisis, pero se incluyeron muy pocos estudios que reclutaron mujeres <16 semanas. Dos tercios del conjunto de datos general se reclutaron después de las 20 semanas de edad gestacional. Sin embargo, si se inicia temprano en el embarazo el tratamiento puede ser efectivo, aunque los estudios son escasos y los resultados son inconsistentes, demostró una reducción del 17% en la incidencia de PET al combinar estudios de diferente diseño. Estos autores estratificaron a los pacientes según el estado de riesgo para la PET y concluyeron que la aspirina puede conferir una reducción del 25% en la preeclampsia en mujeres consideradas de alto riesgo de desarrollar la enfermedad. La diabetes antes del embarazo constituyó un factor de alto riesgo en este análisis. Sin embargo, el metanálisis de Askie no demostró ningún beneficio de la terapia con aspirina para reducir la incidencia de TEP en este grupo.

Pocos estudios investigan el papel de la aspirina en la prevención de la preeclampsia específicamente en mujeres con diabetes. Solo dos ensayos aleatorios reclutaron mujeres con diabetes pregestacional sin hipertensión crónica o enfermedad renal establecida. Un gran estudio multicéntrico de la Red MFMU investigó el papel de la aspirina en la prevención de la TEP en mujeres de alto riesgo, que incluyó un subgrupo de 471 mujeres con diabetes pregestacional. Aunque este estudio no demostró una diferencia en la incidencia de PET entre los grupos de aspirina y placebo, las mujeres fueron reclutadas en el segundo trimestre (media de EG en el reclutamiento 18 semanas +/- 4 semanas). Es plausible que cualquier efecto de la aspirina sobre la placentación solo pueda observarse si la terapia se inicia en el primer trimestre. De hecho, un metaanálisis reciente que investiga el papel de la aspirina en la prevención de la muerte perinatal concluye que la aspirina en dosis bajas tiene el potencial de reducir la mortalidad perinatal cuando se inicia antes de las 16 semanas en comparación con el tratamiento posterior. Por tanto, si se va a utilizar aspirina para la prevención de la disfunción placentaria, debe iniciarse antes de la segunda fase activa de la invasión del trofoblasto, que tiene lugar a partir de las 14 semanas de gestación. Ningún ensayo aleatorio que investigue el papel de la aspirina en la prevención de la preeclampsia ha iniciado el tratamiento en el primer trimestre, el período gestacional en el que es más probable que ejerza un efecto sobre la placentación.

9.4 Justificación y riesgos/beneficios El medicamento en investigación que se usará en este ensayo: Tromalyt® 150 mg cápsula de liberación prolongada para ingestión oral. La cápsula de gelatina contiene 150 mg de antiagregante plaquetario ácido acetilsalicílico, almidón de maíz y sacarosa 20:80. . Tromalyt® es una marca registrada de Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Se utilizarán cápsulas de gelatina dura de placebo (Sanitatis®) para pacientes asignados al azar al grupo de placebo. Estas cápsulas son externamente idénticas a la cápsula Tromalyt. Las cápsulas contienen 198 mg de celulosa microcristalina y 2 mg de estearato de magnesio (Sanitatis®)

. Las propiedades antiplaquetarias de la aspirina pueden conferir un efecto beneficioso sobre la función placentaria, debido al supuesto desequilibrio entre el tromboxano y la prostaciclina que se cree que da como resultado una invasión placentaria superficial en el primer trimestre. La capacidad de la terapia antiplaquetaria, como la aspirina, para optimizar potencialmente la arquitectura placentaria en las primeras etapas del embarazo puede conducir a una mayor probabilidad de que se establezca una circulación placentaria de baja resistencia en las primeras etapas del embarazo en esta cohorte de mujeres con enfermedad microangiopática relacionada con la diabetes antes del embarazo. Por lo tanto, la hipótesis del estudio es que el inicio de dosis bajas de aspirina en el primer trimestre del embarazo puede conducir a una reducción de los resultados perinatales adversos mediados por disfunción placentaria (es decir, preeclampsia, restricción del crecimiento fetal, parto prematuro o muerte perinatal).