IRLANDIA: Badanie roli wczesnej niskodawkowej aspiryny w cukrzycy (IRELAnD)

Cukrzyca przedciążowa wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia stanu przedrzucawkowego (PET), przy czym częstość występowania PET w tej grupie wynosi około 20%. Połączenie cukrzycy i stanu przedrzucawkowego powoduje, że ciąża jest narażona na zwiększone ryzyko niedotlenienia i urodzenia martwego dziecka. Dysfunkcja łożyska, spowodowana zaburzeniem wczesnego rozwoju łożyska, ma kluczowe znaczenie dla procesu chorobowego. Po wczesnej chorobie łożyska kilka miesięcy później pojawiają się objawy kliniczne PET, które odzwierciedlają rozległą dysfunkcję śródbłonka prowadzącą do skurczu naczyń, niedokrwienia i zwiększonej przepuszczalności naczyń. Chociaż nie wszystkie niekorzystne wyniki okołoporodowe w cukrzycy są przypisywane dysfunkcji łożyska, każda terapia, która oferuje potencjał optymalizacji łożyska w tej grupie, zasługuje na szczególną uwagę.

Dawka aspiryny stosowana w badaniach z randomizacją waha się od 50 mg do 150 mg. W przypadku niektórych kobiet, zwłaszcza tych z otyłością związaną z cukrzycą typu 2, powszechnie stosowana dawka 60 mg może być zbyt mała, aby w pełni wpłynąć na produkcję tromboksanu. Niedawna praca jednego z współpracowników tego zgłoszenia wskazuje, że 20% pacjentów w Irlandii z rozpoznaną chorobą wieńcową nie jest odpowiednio „chronionych” przez aspirynę, o czym świadczy poziom tromboksanu B2 > 2,2 (co wskazuje na agregację płytek krwi większą niż 20% ). Wiek, nadciśnienie i masa ciała zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niewystarczającej odpowiedzi na aspirynę. Ponadto randomizowane badania tego rodzaju są potencjalnie zagrożone przez niezdolność do pewnego zapewnienia przestrzegania zaleceń przez pacjentów. Zastosowanie testów funkcji płytek krwi dla podgrupy uczestników proponowanej pracy daje możliwość zarówno określenia, czy wskaźnik masy ciała i wiek ciążowy wpływają na zdolność osiągnięcia optymalnego efektu leku biologicznego, jak i potwierdzenia przestrzegania zaleceń przez pacjentkę.

Nefropatia przedciążowa naraża kobietę na szczególnie wysokie ryzyko nałożonego stanu przedrzucawkowego i ograniczenia wzrostu płodu. Wiadomo, że mikroalbuminuria jest prekursorem nefropatii cukrzycowej. Rzeczywiście, mikroalbuminuria jest uważana za marker uogólnionej dysfunkcji śródbłonka. Nie jest jasne, czy podprogowe stopnie choroby mikrokrążenia, o czym świadczy mikroalbuminuria we wczesnej ciąży, mogą zwiększać ryzyko stanu przedrzucawkowego. Ponadto nie badano, czy terapia aspiryną może przynieść korzyści tej podgrupie z mikroalbuminurią. Największe jak dotąd badanie oceniające częstość występowania mikroalbuminurii przeprowadzono w Danii na kohorcie 1200 ciężarnych kobiet z cukrzycą typu I i udokumentowano czterokrotny wzrost ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego wśród kobiet z mikroalbuminurią w porównaniu z kobietami z cukrzycą z normoalbuminurią. Wtórna analiza badania MFMU z aspiryną nie wykazała zwiększonego ryzyka stanu przedrzucawkowego u kobiet z cukrzycą, u których we wczesnej ciąży wystąpił białkomocz <499 mg/24h. Randomizowana próba leczenia aspiryną w zapobieganiu dysfunkcji łożyska w przebiegu cukrzycy przedciążowej może wyjaśnić, czy terapia aspiryną przynosi szczególne korzyści kobietom z mikroalbuminurią.

Co ważne, chociaż NICE wydało wytyczne dotyczące zapobiegania nadciśnieniu w czasie ciąży, które zawierają zalecenie, aby kobietom z grupy wysokiego ryzyka nadciśnienia w czasie ciąży należy rozważyć podawanie małej dawki aspiryny po 12 tygodniu ciąży, a cukrzyca przedciążowa jest wymieniona jako przykład „wysokiego ryzyka”, zalecenie to nie jest poparte dowodami z badań z randomizacją wykazującymi korzyści z terapii aspiryną u kobiet z cukrzycą. Co więcej, wytyczne te są sprzeczne z międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia cukrzycy w ciąży, z których żadne nie zawiera zalecenia przepisywania aspiryny tej grupie chorych. Odzwierciedla to brak badań przeprowadzonych w tej podgrupie wysokiego ryzyka i niedostatek dowodów zebranych z metaanaliz na korzyść terapii aspiryną w tej grupie.

Rutynowe przepisywanie terapii aspiryną kobietom z istniejącą wcześniej cukrzycą nie stanowi standardowej opieki w Irlandii. CTN Matki i Dziecka jest dobrze przygotowane, aby odpowiedzieć na pytanie kliniczne, koncentrujące się na tym, czy terapia przeciwpłytkowa małymi dawkami w ciąży może potencjalnie zoptymalizować wynik ciąży w tej grupie wysokiego ryzyka.

9.2 Dane przedkliniczne Aspiryna jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Aspiryna hamuje również izoformy cyklooksygenazy 1 i 2 (COX1/COX2) poprzez nieodwracalną acetylację, hamując w ten sposób biosyntezę prostaglandyn i tromboksanów z kwasu arachadonowego. Działanie przeciwpłytkowe aspiryny wiąże się z hamowaniem produkcji płytkowego tromboksanu A2, prozakrzepowego środka zwężającego naczynia krwionośne. To działanie hamujące kumuluje się po podaniu wielokrotnym, przy czym szacuje się, że całkowite zahamowanie syntezy tromboksanu w płytkach krwi występuje w ciągu kilku dni po podaniu dawki dziennej od 20 do 50 mg, a szybsze zahamowanie występuje po podaniu większych dawek 150-300 mg. Do działania przeciwzapalnego, przeciwbólowego i przeciwgorączkowego potrzebne są znacznie większe dawki (3,6-4 g dziennie).

Badania na zwierzętach wykazały, że przy bardzo dużych dawkach aspiryna jest teratogenna u gryzoni, a wśród najbardziej spójnych wyników znajdują się wady czaszki, cewy nerwowej i wady serca. Potomstwo szczurów z ograniczeniami żywieniowymi, które otrzymywało również aspirynę w dawce 250 mg/kg/dzień, miało ponad dwukrotnie większą częstość występowania wad wrodzonych niż te, które otrzymywały aspirynę bez ograniczeń żywieniowych. Najbardziej zauważalnymi wadami rozwojowymi były wady żeber i kończyn oraz przepukliny pępkowe. Przy wyższych dawkach aspiryna wywoływała podobną embriotoksyczność u rezusów. Zaobserwowane anomalie obejmowały wady cewy nerwowej, wady rozwojowe szkieletu i rozszczepy twarzy. W przeglądzie literatury dotyczącej zwierząt doświadczalnych z 2003 r. odnotowano przepuklinę przeponową, ubytek przegrody międzykomorowej lub defekty linii środkowej związane z aspiryną lub innymi NLPZ. W analizie tej zauważono, że ogólna jakość dostępnych raportów była słaba, ale praca na szczurach, z podaniem bolusa maksymalnej tolerowanej dawki aspiryny, jak również niektórych odwracalnych inhibitorów COX-1, konsekwentnie powodowała wady linii środkowej i serca. U królików, ze względu na toksyczność dla matek, nie można podawać aspiryny w dawkach wystarczających do wywołania wad rozwojowych.

9.3 Dane kliniczne Niskie dawki kwasu acetylosalicylowego badano pod kątem zapobiegania stanowi przedrzucawkowemu ze względu na jego negatywny wpływ na produkcję tromboksanu. Zaburzenie równowagi między prostacykliną a tromboksanem odgrywa kluczową rolę w rozwoju PET i uważa się, że jest wynikiem płytkiej inwazji łożyska i niedokrwienia, które występują krótko po implantacji, bardzo wcześnie w pierwszym trymestrze ciąży.

Badania nad rolą aspiryny w zapobieganiu stanowi przedrzucawkowemu u kobiet z grupy wysokiego ryzyka przyniosły sprzeczne wyniki. Wstępne badania sugerowały działanie ochronne. Następnie w niektórych większych badaniach nie udało się zidentyfikować korzyści z terapii aspiryną, chociaż CLASP wykazał korzyści u kobiet dotkniętych ciężkim stanem przedrzucawkowym o wczesnym początku w poprzedniej ciąży.

Metaanaliza oparta na 27 badaniach z udziałem 31 678 kobiet wykazała, że ​​aspiryna jest skuteczna w zapobieganiu stanowi przedrzucawkowemu, chociaż efekt, jakim jest zmniejszenie częstości występowania PET o 10%, był zbyt skromny, aby uzasadniać rutynowe stosowanie u wszystkich kobiet. Autorzy doszli do wniosku, że „pomimo bardzo dużego zbioru danych, baza danych dla poszczególnych grup kobiet wysokiego ryzyka pozostaje ograniczona”. W tej metaanalizie istniejąca wcześniej cukrzyca została zidentyfikowana u 905 zrandomizowanych kobiet, a autorzy obliczyli względne ryzyko PET na 0,76 (CI 0,56 do 1,04), nie wykazując tym samym statystycznie istotnego efektu. Nie podano informacji na temat wieku ciążowego w momencie rekrutacji do tej podanalizy, ale uwzględniono bardzo niewiele badań, w których rekrutowano kobiety w wieku poniżej 16 tygodni. Dwie trzecie całego zestawu danych rekrutowano po 20 tygodniach ciąży. Jednak rozpoczęte we wczesnym okresie ciąży leczenie może być skuteczne, chociaż badań jest niewiele, a wyniki są niespójne, wykazano 17% zmniejszenie częstości występowania PET przy połączeniu różnych badań. Autorzy ci podzielili pacjentów na straty według statusu ryzyka PET i doszli do wniosku, że aspiryna może powodować 25% zmniejszenie stanu przedrzucawkowego u kobiet z grupy wysokiego ryzyka rozwoju choroby. Cukrzyca przedciążowa stanowiła w tej analizie czynnik wysokiego ryzyka. Metaanaliza Askie nie wykazała jednak żadnej korzyści z terapii aspiryną w zmniejszaniu częstości występowania PET w tej grupie.

Niewiele badań dotyczy roli aspiryny w zapobieganiu stanowi przedrzucawkowemu, szczególnie u kobiet z cukrzycą. Tylko w dwóch randomizowanych badaniach zrekrutowano kobiety z cukrzycą przedciążową bez przewlekłego nadciśnienia lub rozpoznanej choroby nerek. W dużym wieloośrodkowym badaniu MFMU Network zbadano rolę aspiryny w zapobieganiu PET u kobiet z grupy wysokiego ryzyka, które obejmowało podgrupę 471 kobiet z cukrzycą przedciążową. Chociaż badanie to nie wykazało różnicy w częstości występowania PET między grupami przyjmującymi ASA i placebo, kobiety były rekrutowane w drugim trymestrze ciąży (średnia GA w momencie rekrutacji 18 tygodni +/- 4 tygodnie). Jest prawdopodobne, że jakikolwiek wpływ aspiryny na łożysko można zaobserwować tylko wtedy, gdy leczenie zostanie rozpoczęte w pierwszym trymestrze ciąży. Rzeczywiście, niedawna metaanaliza badająca rolę aspiryny w zapobieganiu śmierci okołoporodowej wykazała, że ​​niskie dawki aspiryny mogą potencjalnie zmniejszyć śmiertelność okołoporodową, jeśli zostaną rozpoczęte przed 16 tygodniem, w porównaniu z późniejszym leczeniem. Dlatego, jeśli aspiryna ma być stosowana w profilaktyce dysfunkcji łożyska, musi być rozpoczęta przed drugą aktywną fazą inwazji trofoblastu, która ma miejsce od 14 tygodnia ciąży. Żadne z randomizowanych badań oceniających rolę aspiryny w zapobieganiu stanowi przedrzucawkowemu nie rozpoczęło leczenia w pierwszym trymestrze ciąży, w okresie ciąży, w którym najprawdopodobniej wywiera wpływ na łożysko.

9.4 Uzasadnienie oraz ryzyko/korzyści Badany produkt leczniczy do zastosowania w tym badaniu: Tromalyt® 150 mg kapsułka o przedłużonym uwalnianiu do spożycia doustnego. Kapsułka żelatynowa zawiera 150 mg środka przeciwpłytkowego, kwasu acetylosalicylowego, skrobię kukurydzianą i sacharozę 20:80. . Tromalyt® jest znakiem towarowym Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Twarde kapsułki żelatynowe placebo (Sanitatis®) będą stosowane u pacjentów losowo przydzielonych do ramienia placebo. Te kapsułki są zewnętrznie identyczne z kapsułkami Tromalyt. Kapsułki zawierają 198 mg celulozy mikrokrystalicznej i 2 mg stearynianu magnezu (Sanitatis®)

. Przeciwpłytkowe właściwości aspiryny mogą wywierać korzystny wpływ na czynność łożyska, ze względu na domniemany brak równowagi między tromboksanem i prostacykliną, które, jak się uważa, powodują płytką inwazję łożyska w pierwszym trymestrze ciąży. Zdolność terapii przeciwpłytkowej, takiej jak aspiryna, do potencjalnej optymalizacji architektury łożyska we wczesnym okresie ciąży może prowadzić do większej perspektywy ustalenia krążenia łożyskowego o niskim oporze na wczesnym etapie ciąży w tej kohorcie kobiet z chorobą mikroangiopatyczną związaną z cukrzycą przedciążową. W związku z tym hipoteza badania jest taka, że ​​rozpoczęcie stosowania małej dawki kwasu acetylosalicylowego w pierwszym trymestrze ciąży może prowadzić do zmniejszenia niepożądanych wyników okołoporodowych związanych z dysfunkcją łożyska (mianowicie stanu przedrzucawkowego, ograniczenia wzrostu płodu, porodu przedwczesnego lub śmierci okołoporodowej).