IRLANDA: Indagare sul ruolo dell'aspirina precoce a basso dosaggio nel diabete (IRELAnD)

Il diabete pregestazionale rappresenta un rischio elevato di evoluzione della preeclampsia (PET), con tassi di PET all'interno di questo gruppo di circa il 20%. La combinazione di diabete e preeclampsia pone la gravidanza ad alto rischio di ipossia e natimortalità. La disfunzione placentare, dovuta a uno sviluppo placentare precoce disordinato, è fondamentale per il processo patologico. La malattia placentare precoce è seguita mesi dopo da manifestazioni cliniche di PET, che riflettono una diffusa disfunzione endoteliale con conseguente vasocostrizione, ischemia e aumento della permeabilità vascolare. Sebbene non tutti gli esiti perinatali avversi nel diabete siano attribuiti alla disfunzione placentare, qualsiasi terapia che offra il potenziale per ottimizzare la placentazione in questo gruppo merita molta attenzione.

La dose di aspirina utilizzata negli studi randomizzati varia da 50 mg a 150 mg. Per alcune donne, in particolare quelle con obesità correlata al diabete di tipo 2, la dose comunemente usata di 60 mg potrebbe essere troppo bassa per esercitare un effetto completo sulla produzione di trombossano. Il lavoro recente di uno dei collaboratori per questa presentazione indica che il 20% dei pazienti in Irlanda con malattia coronarica accertata non è adeguatamente "protetto" dall'aspirina, come evidenziato da un livello di trombossano B2 >2,2 (che indica un'aggregazione piastrinica superiore al 20% ). Età, ipertensione e peso sono stati identificati come fattori di rischio per una risposta inadeguata all'aspirina. Inoltre, studi randomizzati di questa natura sono potenzialmente compromessi dall'incapacità di garantire con sicurezza la compliance del paziente. L'uso di test di funzionalità piastrinica per un sottogruppo di partecipanti a questo lavoro proposto offre il potenziale sia per determinare se l'indice di massa corporea e l'età gestazionale influenzino la capacità di ottenere un effetto farmaco biologico ottimale sia anche per confermare la compliance del paziente.

La nefropatia pre-gravidanza pone una donna a rischio particolarmente elevato di preeclampsia sovrapposta e di restrizione della crescita fetale. La microalbuminuria è nota per essere il precursore della nefropatia diabetica. Infatti, la microalbuminuria è considerata un marker di disfunzione endoteliale generalizzata. Non è chiaro se i livelli di malattia microvascolare al di sotto della soglia, come evidenziato dalla microalbuminuria all'inizio della gestazione, possano conferire un rischio elevato di preeclampsia. Inoltre, non è stato studiato se la terapia con aspirina possa giovare a questo sottogruppo con microalbuminuria. Il più grande studio fino ad oggi per indagare sulla prevalenza della microalbuminuria è stato condotto in Danimarca, su una coorte di 1.200 donne in gravidanza con diabete di tipo I e ha documentato un aumento di quattro volte del rischio di sviluppare preeclampsia tra le donne microalbuminuriche rispetto alle donne diabetiche normoalbuminuriche. Un'analisi secondaria dello studio sull'aspirina MFMU non ha documentato alcun aumento del rischio di preeclampsia tra le donne con diabete che presentavano proteinuria <499 mg/24 ore all'inizio della gravidanza. Uno studio randomizzato sulla terapia con aspirina per la prevenzione della disfunzione placentare nel contesto del diabete pregestazionale può chiarire se la terapia con aspirina conferisce particolare beneficio alle donne microalbuminuriche.

È importante sottolineare che, sebbene il NICE abbia pubblicato una guida sulla prevenzione dell'ipertensione in gravidanza che include una raccomandazione secondo cui le donne ritenute ad alto rischio di ipertensione in gravidanza devono prendere in considerazione l'aspirina a basso dosaggio dopo 12 settimane di età gestazionale e il diabete pregestazionale è elencato come un esempio di "alto rischio", questa raccomandazione non è supportata da prove di studi randomizzati che dimostrano un beneficio della terapia con aspirina nelle donne con diabete. Inoltre, questa guida è in contrasto con le linee guida internazionali sulla gestione del diabete in gravidanza, nessuna delle quali include una raccomandazione che l'aspirina sia prescritta a questo gruppo. Ciò riflette la scarsità di studi condotti su questo sottogruppo ad alto rischio e la scarsità di prove raccolte dalle meta-analisi a favore della terapia con aspirina in questo gruppo.

La prescrizione di routine della terapia con aspirina per le donne con diabete preesistente non rappresenta una cura standard in Irlanda. Il Mother and Baby CTN è in una buona posizione per rispondere alla domanda clinica qui, incentrata sul fatto che la terapia antipiastrinica a basso dosaggio in gravidanza possa avere il potenziale per ottimizzare l'esito della gravidanza in questo gruppo ad alto rischio.

9.2 Dati preclinici L'aspirina è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) con effetti analgesici e antipiretici. L'aspirina inibisce anche le isoforme cicloossigenasi 1 e 2 (COX1/COX2) mediante acetilazione irreversibile, inibendo così la biosintesi delle prostaglandine e dei trombossani dall'acido aracadonico. Gli effetti antipiastrinici dell'aspirina si riferiscono alla sua inibizione della produzione di trombossano piastrinico A2, un vasocostrittore protrombotico. Questo effetto inibitorio è cumulativo a dosi ripetute, con la completa soppressione della sintesi piastrinica del trombossano che si stima si verifichi entro pochi giorni dopo la somministrazione giornaliera di 20-50 mg e una soppressione più rapida che si verifica con dosi maggiori di 150-300 mg. Sono necessarie dosi molto più elevate per gli effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici (3,6-4 g al giorno).

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che a livelli di dose molto elevati, l'aspirina è teratogena nei roditori, con difetti cranici, difetti del tubo neurale e difetti cardiaci tra i risultati più coerenti. La progenie di ratti sottoposti a restrizione alimentare che ricevevano anche aspirina 250 mg/kg/die presentava più del doppio dell'incidenza di malformazioni rispetto a quelli che ricevevano aspirina senza restrizione alimentare. Le malformazioni più notevoli erano i difetti delle costole e degli arti e le ernie ombelicali. A livelli di dose più elevati, l'aspirina ha prodotto un'embriotossicità simile nelle scimmie rhesus. Le anomalie osservate includevano difetti del tubo neurale, malformazioni scheletriche e fessure facciali. Una revisione del 2003 della letteratura sperimentale sugli animali ha rilevato ernia diaframmatica, difetto del setto ventricolare o difetti della linea mediana associati all'aspirina o ad altri FANS. Questa analisi ha rilevato che la qualità generale dei rapporti disponibili era scarsa, ma il lavoro nei ratti, con la somministrazione in bolo della dose massima tollerabile di aspirina, così come alcuni inibitori reversibili della COX-1, produceva costantemente difetti della linea mediana e cardiaci. Nei conigli, a causa della tossicità materna, l'aspirina non può essere somministrata a dosi sufficientemente elevate da produrre difetti dello sviluppo.

9.3 Dati clinici L'aspirina a basso dosaggio è stata studiata per la prevenzione della preeclampsia a causa del suo effetto negativo sulla produzione di trombossano. Uno squilibrio tra prostaciclina e trombossano svolge un ruolo chiave nello sviluppo della PET e si ritiene derivi da un'invasione placentare superficiale e dall'ischemia che si verificano poco dopo l'impianto, molto presto nel primo trimestre di gravidanza.

Gli studi sul ruolo dell'aspirina nella prevenzione della preeclampsia nelle donne ad alto rischio hanno prodotto risultati contrastanti. Gli studi iniziali suggerivano un effetto protettivo. Successivamente, alcuni studi più ampi non sono riusciti a identificare un beneficio della terapia con aspirina, sebbene CLASP abbia dimostrato un beneficio nelle donne affette da preeclampsia grave ad esordio precoce in una precedente gravidanza.

Una metanalisi, basata su 27 studi su 31.678 donne, ha concluso che l'aspirina è efficace nella prevenzione della preeclampsia, sebbene l'effetto, una riduzione del 10% dell'incidenza di PET, fosse troppo modesto per giustificare l'uso di routine in tutte le donne. Gli autori hanno concluso che "nonostante un set di dati molto ampio, la base di prove per particolari gruppi di donne ad alto rischio rimane limitata". Il diabete preesistente è stato identificato in 905 donne randomizzate in questa meta-analisi e gli autori hanno calcolato un rischio relativo di PET di 0,76 (IC da 0,56 a 1,04), non riuscendo quindi a dimostrare un effetto statisticamente significativo. Non vengono fornite informazioni sull'età gestazionale al momento del reclutamento per questa sottoanalisi, ma sono stati inclusi pochissimi studi che hanno reclutato donne <16 settimane. Due terzi del set di dati complessivo sono stati reclutati dopo l'età gestazionale di 20 settimane. Tuttavia, se iniziato all'inizio della gravidanza il trattamento può essere efficace, anche se gli studi sono pochi ei risultati sono incoerenti, ha dimostrato una riduzione del 17% dell'incidenza di PET quando si combinano studi di diverso disegno. Questi autori hanno stratificato i pazienti in base allo stato di rischio per la PET e hanno concluso che l'aspirina può conferire una riduzione del 25% della preeclampsia per le donne ritenute ad alto rischio di sviluppare la malattia. Il diabete pre-gravidanza ha costituito un fattore di rischio elevato in questa analisi. Tuttavia, qualsiasi beneficio della terapia con aspirina nel ridurre l'incidenza di PET in questo gruppo non è stato dimostrato dalla metanalisi di Askie.

Pochi studi indagano il ruolo dell'aspirina nella prevenzione della preeclampsia in particolare nelle donne con diabete. Solo due studi randomizzati hanno reclutato donne con diabete pregestazionale senza ipertensione cronica o malattia renale accertata. Un ampio studio multicentrico della rete MFMU ha studiato il ruolo dell'aspirina nella prevenzione della PET per le donne ad alto rischio, che comprendeva un sottogruppo di 471 donne con diabete pregestazionale. Sebbene questo studio non abbia dimostrato una differenza nell'incidenza di PET tra i gruppi trattati con aspirina e placebo, le donne sono state reclutate nel 2° trimestre (media GA al momento del reclutamento 18 settimane +/- 4 settimane). È plausibile che qualsiasi effetto dell'aspirina sulla placentazione possa essere osservato solo se la terapia viene iniziata nel primo trimestre. In effetti, una recente metanalisi che ha indagato il ruolo dell'aspirina nella prevenzione della morte perinatale conclude che l'aspirina a basse dosi ha il potenziale per ridurre la mortalità perinatale se iniziata prima delle 16 settimane rispetto al trattamento successivo. Pertanto, se l'aspirina deve essere utilizzata per la prevenzione della disfunzione placentare, deve essere iniziata prima della seconda fase attiva dell'invasione del trofoblasto, che avviene dalla 14a settimana di gestazione in poi. Nessuno studio randomizzato che indagasse il ruolo dell'aspirina nella prevenzione della preeclampsia ha iniziato il trattamento nel primo trimestre, il periodo gestazionale in cui è più probabile che eserciti un effetto sulla placentazione.

9.4 Razionale e rischi/benefici Il medicinale sperimentale da utilizzare in questo studio: Tromalyt® 150 mg capsula a rilascio prolungato per ingestione orale. La capsula di gelatina contiene 150 mg di acido acetilsalicilico, amido di mais e saccarosio 20:80. . Tromalyt® è un marchio di Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Le capsule di gelatina dura placebo (Sanitatis®) saranno utilizzate per i pazienti randomizzati al braccio placebo. Queste capsule sono esternamente identiche alla capsula di Tromalyt. Le capsule contengono 198 mg di cellulosa microcristallina e 2 mg di magnesio stearato (Sanitatis®)

. Le proprietà antipiastriniche dell'aspirina possono conferire un effetto benefico sulla funzione placentare, a causa del presunto squilibrio tra trombossano e prostaciclina che si ritiene provochi un'invasione placentare superficiale nel primo trimestre. La capacità della terapia antipiastrinica come l'aspirina di ottimizzare potenzialmente l'architettura placentare all'inizio della gravidanza può portare a una maggiore prospettiva di una circolazione placentare a bassa resistenza stabilita all'inizio della gravidanza in questa coorte di donne con malattia microangiopatica correlata al diabete pre-gravidanza. Pertanto, l'ipotesi dello studio è che l'inizio dell'aspirina a basse dosi nel primo trimestre di gravidanza possa portare a una riduzione dell'esito perinatale avverso mediato dalla disfunzione placentare (vale a dire, pre-eclampsia, restrizione della crescita fetale, parto pretermine o morte perinatale).