IRSKO: Zkoumání role rané nízké dávky aspirinu u diabetu (IRELAnD)

Pregestační diabetes představuje vysoké riziko rozvoje preeklampsie (PET), přičemž míra PET v této skupině je přibližně 20 %. Kombinace diabetu a preeklampsie vystavuje těhotenství zvýšenému riziku hypoxie a mrtvého porodu. Dysfunkce placenty, způsobená narušeným raným vývojem placenty, je ústředním bodem procesu onemocnění. Po časném placentárním onemocnění následují o měsíce později klinické projevy PET, které odrážejí rozšířenou endoteliální dysfunkci vedoucí k vazokonstrikci, ischemii a zvýšené vaskulární permeabilitě. I když ne všechny nepříznivé perinatální výsledky u diabetu jsou připisovány dysfunkci placenty, každá terapie, která nabízí potenciál optimalizovat placentaci v této skupině, si zaslouží zvýšenou pozornost.

Dávka aspirinu použitá v randomizovaných studiích se pohybuje od 50 mg do 150 mg. U některých žen, zejména u žen s obezitou související s diabetem 2. typu, může být běžně používaná dávka 60 mg příliš nízká na to, aby plně ovlivnila produkci tromboxanu. Nedávná práce jednoho ze spolupracovníků na tomto příspěvku ukazuje, že 20 % pacientů v Irsku s prokázaným onemocněním koronárních tepen je nedostatečně „chráněno“ aspirinem, o čemž svědčí hladina tromboxanu B2 > 2,2 (což ukazuje na agregaci krevních destiček vyšší než 20 % ). Věk, hypertenze a hmotnost byly identifikovány jako rizikové faktory pro nedostatečnou odpověď na aspirin. Randomizované studie této povahy jsou navíc potenciálně ohroženy neschopností s jistotou zajistit compliance pacienta. Použití testů funkce krevních destiček pro podskupinu účastníků této navrhované práce nabízí potenciál jak pro určení, zda index tělesné hmotnosti a gestační věk ovlivňují schopnost dosáhnout optimálního biologického účinku léku, tak také pro potvrzení spolupráce pacienta.

Nefropatie před těhotenstvím vystavuje ženu zvláště vysokému riziku superponované preeklampsie a omezení růstu plodu. Je známo, že mikroalbuminurie je předchůdcem diabetické nefropatie. Mikroalbuminurie je skutečně považována za marker generalizované endoteliální dysfunkce. Není jasné, zda podprahové stupně mikrovaskulárního onemocnění, jak je prokázáno mikroalbuminurií v časné gestaci, mohou způsobit zvýšené riziko preeklampsie. Kromě toho nebylo studováno, zda léčba aspirinem může prospět této podskupině s mikroalbuminurií. Dosud největší studie zkoumající prevalenci mikroalbuminurie byla provedena v Dánsku na kohortě 1200 těhotných žen s diabetem I. typu a dokumentovala čtyřnásobné zvýšení rizika rozvoje preeklampsie u mikroalbuminurických žen ve srovnání s normoalbuminurickými diabetičkami. Sekundární analýza studie MFMU s aspirinem neprokázala žádné zvýšené riziko preeklampsie u žen s diabetem, které měly proteinurii < 499 mg/24h na začátku těhotenství. Randomizovaná studie léčby aspirinem pro prevenci placentární dysfunkce v podmínkách pregestačního diabetu může objasnit, zda léčba aspirinem přináší zvláštní přínos u mikroalbuminurických žen.

Důležité je, že ačkoli NICE vydalo pokyny k prevenci hypertenze v těhotenství, které obsahuje doporučení, aby ženy, které jsou v těhotenství považovány za vysoce rizikové pro hypertenzi, byly po 12. týdnu gestace zvažovány pro nízké dávky aspirinu, a pregestační diabetes je uveden jako jako příklad „vysokého rizika“, toto doporučení není podpořeno důkazy z randomizovaných studií prokazujících přínos léčby aspirinem u žen s diabetem. Kromě toho jsou tyto pokyny v rozporu s mezinárodními pokyny pro léčbu diabetu v těhotenství, z nichž žádný neobsahuje doporučení, aby byl aspirin předepisován této skupině. To odráží nedostatek studií, které byly provedeny na této vysoce rizikové podskupině, a nedostatek důkazů získaných z metaanalýz ve prospěch léčby aspirinem v této skupině.

Rutinní předepisování léčby aspirinem u žen s preexistujícím diabetem nepředstavuje v Irsku standardní péči. CTN pro matku a dítě má dobré postavení, aby zde odpověděla na klinickou otázku zaměřenou na to, zda nízkodávková protidestičková léčba v těhotenství může mít potenciál optimalizovat výsledek těhotenství u této vysoce rizikové skupiny.

9.2 Předklinické údaje Aspirin je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) s analgetickými a antipyretickými účinky. Aspirin také inhibuje isoformy 1 a 2 cyklooxygenázy (COX1/COX2) ireverzibilní acetylací, čímž inhibuje biosyntézu prostaglandinů a tromboxanů z kyseliny arachadonové. Protidestičkové účinky aspirinu souvisí s jeho inhibicí tvorby tromboxanu A2 krevních destiček, protrombotického vazokonstriktoru. Tento inhibiční účinek je kumulativní při opakovaném podávání, přičemž se odhaduje, že k úplnému potlačení syntézy tromboxanu krevních destiček dojde během několika dnů po denní dávce 20 až 50 mg a rychlejší suprese nastane při vyšších dávkách 150 až 300 mg. Pro protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky jsou zapotřebí mnohem vyšší dávky (3,6-4g denně).

Studie na zvířatech ukázaly, že při velmi vysokých dávkách je aspirin u hlodavců teratogenní, přičemž mezi nejkonzistentnější nálezy patří lebeční defekty, defekty neurální trubice a srdeční defekty. Potomci potkanů ​​s omezeným příjmem potravy, kteří také dostávali aspirin 250 mg/kg/den, měli více než dvojnásobný výskyt malformací než ti, kteří dostávali aspirin bez omezení potravy. Nejpozoruhodnějšími malformacemi byly defekty žeber a končetin a pupeční kýly. Při vyšších dávkách vyvolával aspirin podobnou embryotoxicitu u opic rhesus. Pozorované anomálie zahrnovaly defekty neurální trubice, kosterní malformace a obličejové rozštěpy. Přehled literatury o experimentálních zvířatech z roku 2003 zaznamenal diafragmatickou kýlu, defekt komorového septa nebo defekty střední čáry spojené s aspirinem nebo jinými NSAID. Tato analýza poznamenala, že obecná kvalita dostupných zpráv byla špatná, ale práce u potkanů, s bolusovým podáním maximální tolerovatelné dávky aspirinu, stejně jako některých reverzibilních inhibitorů COX-1, konzistentně produkovala střední a srdeční defekty. U králíků kvůli mateřské toxicitě nemůže být aspirin podáván v dostatečně vysokých dávkách, aby způsobil vývojové vady.

9.3 Klinické údaje Nízké dávky aspirinu byly zkoumány pro prevenci preeklampsie kvůli jeho negativnímu účinku na produkci tromboxanu. Nerovnováha mezi prostacyklinem a tromboxanem hraje klíčovou roli ve vývoji PET a předpokládá se, že je důsledkem mělké placentární invaze a ischemie, ke kterým dochází krátce po implantaci, velmi brzy v prvním trimestru těhotenství.

Studie o roli aspirinu v prevenci preeklampsie u vysoce rizikových žen přinesly rozporuplné výsledky. První studie naznačovaly ochranný účinek. Následně některé větší studie nedokázaly určit přínos léčby aspirinem, ačkoli CLASP prokázal přínos u žen postižených závažnou preeklampsií s časným nástupem v předchozím těhotenství.

Metaanalýza založená na 27 studiích na 31 678 ženách dospěla k závěru, že aspirin je účinný v prevenci preeklampsie, ačkoli účinek, 10% snížení výskytu PET, byl příliš mírný na to, aby vyžadoval rutinní použití u všech žen. Autoři dospěli k závěru, že „navzdory velmi rozsáhlému souboru dat zůstává důkazní základna pro konkrétní skupiny vysoce rizikových žen omezená“. Preexistující diabetes byl v této metaanalýze identifikován u 905 randomizovaných žen a autoři vypočítali relativní riziko PET 0,76 (CI 0,56 až 1,04), takže se nepodařilo prokázat statisticky významný účinek. Nejsou poskytnuty žádné informace o gestačním věku při náboru pro tuto subanalýzu, ale bylo zahrnuto velmi málo studií, které zahrnovaly ženy < 16 týdnů. Dvě třetiny celkového souboru dat byly získány po 20 týdnech gestačního věku. Pokud je však léčba zahájena brzy v těhotenství, může být účinná, ačkoli studií je málo a výsledky jsou nekonzistentní, prokázala 17% snížení výskytu PET při kombinaci studií různého designu. Tito autoři rozvrstvili pacienty podle rizikového stavu pro PET a došli k závěru, že aspirin může u žen, které jsou považovány za vysoce rizikové pro rozvoj onemocnění, přinést 25% snížení preeklampsie. Diabetes před těhotenstvím představoval v této analýze vysoký rizikový faktor. Jakýkoli přínos léčby aspirinem při snižování výskytu PET v této skupině však nebyl Askieho metaanalýzou prokázán.

Jen málo studií zkoumá roli aspirinu v prevenci preeklampsie konkrétně u žen s diabetem. Pouze dvě randomizované studie zahrnovaly ženy s pregestačním diabetem bez chronické hypertenze nebo prokázaného onemocnění ledvin. Velká multicentrická studie MFMU Network zkoumala roli aspirinu v prevenci PET u vysoce rizikových žen, která zahrnovala podskupinu 471 žen s pregestačním diabetem. Ačkoli tato studie neprokázala rozdíl ve výskytu PET mezi skupinami s aspirinem a placebem, ženy byly zařazeny do 2. trimestru (průměr GA při náboru 18 týdnů +/- 4 týdny). Je pravděpodobné, že jakýkoli účinek aspirinu na placentaci lze pozorovat pouze tehdy, je-li léčba zahájena v prvním trimestru. Nedávná metaanalýza zkoumající roli aspirinu v prevenci perinatální smrti skutečně dospěla k závěru, že nízké dávky aspirinu mají potenciál snížit perinatální mortalitu, pokud jsou zahájeny před 16. týdnem ve srovnání s pozdější léčbou. Pokud má být tedy aspirin použit k prevenci placentární dysfunkce, musí být zahájen před druhou aktivní fází invaze trofoblastů, která probíhá od 14. týdne těhotenství. Žádné randomizované studie zkoumající roli aspirinu v prevenci preeklampsie nezahájily léčbu v prvním trimestru, gestačním období, ve kterém s největší pravděpodobností bude mít vliv na placentaci.

9.4 Odůvodnění a rizika/přínosy Hodnocený léčivý přípravek, který má být použit v této studii: Tromalyt® 150mg tobolka s prodlouženým uvolňováním k perorálnímu požití. Želatinová kapsle obsahuje 150 mg protidestičkového činidla kyselina acetylsalicylová, kukuřičný škrob a sacharóza 20:80. . Tromalyt® je ochranná známka společnosti Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Placebo tvrdé želatinové tobolky (Sanitatis®) budou použity pro pacienty randomizované do placebové větve. Tyto kapsle jsou externě totožné s kapslí Tromalyt. Kapsle obsahují 198 mg mikrokrystalické celulózy a 2 mg stearanu hořečnatého (Sanitatis®)

. Protidestičkové vlastnosti aspirinu mohou mít příznivý účinek na placentární funkci, vzhledem k domnělé nerovnováze mezi tromboxanem a prostacyklinem, o které se předpokládá, že vede k mělké placentární invazi v prvním trimestru. Schopnost protidestičkové terapie, jako je aspirin, potenciálně optimalizovat placentární architekturu časně v těhotenství, může u této kohorty žen s mikroangiopatickým onemocněním souvisejícím s pretěhotenským diabetem vést k větší vyhlídce na zavedení nízkorezistentní placentární cirkulace časně v těhotenství. Hypotézou studie proto je, že zahájení nízké dávky aspirinu v prvním trimestru těhotenství může vést ke snížení nepříznivého perinatálního výsledku zprostředkovaného placentární dysfunkcí (jmenovitě preeklampsie, omezení růstu plodu, předčasný porod nebo perinatální smrt).