IRLAND: Untersuchung der Rolle von frühem niedrig dosiertem Aspirin bei Diabetes (IRELAnD)

Prägestationsdiabetes stellt ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie (PET) dar, mit PET-Raten in dieser Gruppe von etwa 20 %. Die Kombination von Diabetes und Präeklampsie setzt die Schwangerschaft einem erhöhten Risiko für Hypoxie und Totgeburt aus. Eine Fehlfunktion der Plazenta aufgrund einer gestörten frühen Entwicklung der Plazenta ist von zentraler Bedeutung für den Krankheitsprozess. Auf eine frühe Plazentaerkrankung folgen Monate später klinische Manifestationen von PET, die eine weit verbreitete endotheliale Dysfunktion widerspiegeln, die zu Vasokonstriktion, Ischämie und erhöhter Gefäßpermeabilität führt. Obwohl nicht alle unerwünschten perinatalen Folgen bei Diabetes auf eine Plazenta-Dysfunktion zurückzuführen sind, verdient jede Therapie, die das Potenzial zur Optimierung der Plazenta in dieser Gruppe bietet, besondere Aufmerksamkeit.

Die in randomisierten Studien verwendete Dosis von Aspirin reicht von 50 mg bis 150 mg. Für einige Frauen, insbesondere solche mit Adipositas im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes, kann die üblicherweise verwendete Dosis von 60 mg zu niedrig sein, um eine volle Wirkung auf die Thromboxanproduktion auszuüben. Jüngste Arbeiten eines der Mitarbeiter für diesen Antrag zeigen, dass 20 % der Patienten in Irland mit bestehender koronarer Herzkrankheit unzureichend durch Aspirin „geschützt“ sind, was durch einen Thromboxan-B2-Spiegel von > 2,2 belegt wird (was auf eine Thrombozytenaggregation von mehr als 20 % hinweist). ). Alter, Bluthochdruck und Gewicht wurden als Risikofaktoren für ein unzureichendes Ansprechen auf Aspirin identifiziert. Darüber hinaus werden randomisierte Studien dieser Art möglicherweise durch die Unfähigkeit beeinträchtigt, die Patienten-Compliance sicher sicherzustellen. Die Verwendung von Thrombozytenfunktionstests für eine Untergruppe der Teilnehmer an dieser vorgeschlagenen Arbeit bietet das Potenzial, sowohl zu bestimmen, ob der Body-Mass-Index und das Gestationsalter die Fähigkeit beeinflussen, eine optimale biologische Arzneimittelwirkung zu erzielen, als auch die Patienten-Compliance zu bestätigen.

Eine Nephropathie vor der Schwangerschaft setzt eine Frau einem besonders hohen Risiko für überlagerte Präeklampsie und fötale Wachstumsrestriktion aus. Mikroalbuminurie ist bekanntermaßen der Vorläufer der diabetischen Nephropathie. Tatsächlich wird die Mikroalbuminurie als ein Marker für eine generalisierte endotheliale Dysfunktion angesehen. Ob unterschwellige mikrovaskuläre Erkrankungen, wie sie durch Mikroalbuminurie in der Frühschwangerschaft nachgewiesen werden, ein erhöhtes Risiko für Präeklampsie mit sich bringen können, ist unklar. Darüber hinaus wurde nicht untersucht, ob eine Aspirin-Therapie dieser Untergruppe mit Mikroalbuminurie zugute kommen könnte. Die bisher größte Studie zur Untersuchung der Prävalenz von Mikroalbuminurie wurde in Dänemark an einer Kohorte von 1.200 schwangeren Frauen mit Typ-I-Diabetes durchgeführt und dokumentierte ein vierfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie bei Frauen mit Mikroalbuminurie im Vergleich zu Frauen mit Normoalbuminurie. Eine sekundäre Analyse der MFMU-Aspirin-Studie dokumentierte kein erhöhtes Präeklampsie-Risiko bei Frauen mit Diabetes, die in der Frühschwangerschaft eine Proteinurie < 499 mg/24 h aufwiesen. Eine randomisierte Studie zur Aspirin-Therapie zur Prävention von Plazenta-Dysfunktion bei prägestationsdiabetes könnte klären, ob die Aspirin-Therapie bei Frauen mit Mikroalbuminurie einen besonderen Nutzen bringt.

Wichtig ist, dass das NICE zwar Leitlinien zur Vorbeugung von Bluthochdruck in der Schwangerschaft herausgegeben hat, die eine Empfehlung enthalten, dass Frauen mit einem hohen Risiko für Bluthochdruck in der Schwangerschaft nach der 12. Schwangerschaftswoche niedrig dosiertes Aspirin in Betracht gezogen werden sollten und Prägestationsdiabetes als aufgeführt ist ein Beispiel für „hohes Risiko“, diese Empfehlung wird nicht durch randomisierte Studien belegt, die einen Nutzen der Aspirintherapie bei Frauen mit Diabetes belegen. Darüber hinaus steht diese Richtlinie im Widerspruch zu internationalen Richtlinien zum Management von Diabetes in der Schwangerschaft, von denen keine eine Empfehlung enthält, dass dieser Gruppe Aspirin verschrieben wird. Dies spiegelt den Mangel an Studien wider, die zu dieser Untergruppe mit hohem Risiko durchgeführt wurden, und den Mangel an Evidenz aus Metaanalysen zugunsten einer Aspirintherapie in dieser Gruppe.

Die routinemäßige Verschreibung einer Aspirintherapie für Frauen mit vorbestehendem Diabetes stellt in Irland keine Standardversorgung dar. Das Mother and Baby CTN ist gut positioniert, um die klinische Frage hier zu beantworten, die sich darauf konzentriert, ob eine niedrig dosierte Thrombozytenaggregationshemmung in der Schwangerschaft das Potenzial hat, den Schwangerschaftsausgang in dieser Hochrisikogruppe zu optimieren.

9.2 Präklinische Daten Aspirin ist ein nichtsteroidales Antiphlogistikum (NSAID) mit analgetischer und fiebersenkender Wirkung. Aspirin hemmt auch die Cyclooxygenase-Isoformen 1 und 2 (COX1/COX2) durch irreversible Acetylierung und hemmt so die Biosynthese von Prostaglandinen und Thromboxanen aus Arachadonsäure. Die gerinnungshemmenden Wirkungen von Aspirin beziehen sich auf seine Hemmung der Produktion von Blutplättchen-Thromboxan A2, einem prothrombotischen Vasokonstriktor. Diese hemmende Wirkung ist bei wiederholter Gabe kumulativ, wobei eine vollständige Unterdrückung der Blutplättchen-Thromboxan-Synthese schätzungsweise innerhalb weniger Tage nach einer täglichen Dosis von 20 bis 50 mg und eine schnellere Unterdrückung bei höheren Dosen von 150-300 mg eintritt. Für entzündungshemmende, analgetische und fiebersenkende Wirkungen sind viel höhere Dosen erforderlich (3,6-4 g täglich).

Tierversuche zeigten, dass Aspirin bei sehr hohen Dosierungen bei Nagetieren teratogen ist, wobei Schädel-, Neuralrohr- und Herzfehler zu den konsistentesten Ergebnissen gehören. Nachkommen von Ratten mit eingeschränkter Ernährung, die auch 250 mg/kg/Tag Aspirin erhielten, hatten mehr als doppelt so viele Missbildungen wie die, die Aspirin ohne Einschränkung der Ernährung erhielten. Die auffälligsten Fehlbildungen waren Rippen- und Extremitätendefekte und Nabelhernien. Bei höheren Dosierungen erzeugte Aspirin bei Rhesusaffen eine ähnliche Embryotoxizität. Zu den beobachteten Anomalien gehörten Neuralrohrdefekte, Skelettmissbildungen und Gesichtsspalten. Eine Überprüfung der Tierversuchsliteratur aus dem Jahr 2003 stellte Zwerchfellbruch, Ventrikelseptumdefekt oder Mittelliniendefekte im Zusammenhang mit Aspirin oder anderen NSAIDs fest. Diese Analyse stellte fest, dass die allgemeine Qualität der verfügbaren Berichte schlecht war, aber die Arbeit an Ratten mit Bolusverabreichung der maximal tolerierbaren Dosis von Aspirin sowie einigen reversiblen COX-1-Inhibitoren führte durchweg zu Mittellinien- und Herzfehlern. Wegen maternaler Toxizität kann Aspirin bei Kaninchen nicht in ausreichend hohen Dosierungen verabreicht werden, um Entwicklungsstörungen hervorzurufen.

9.3 Klinische Daten Niedrig dosiertes Aspirin wurde aufgrund seiner negativen Wirkung auf die Thromboxanproduktion zur Prävention von Präeklampsie untersucht. Ein Ungleichgewicht zwischen Prostacyclin und Thromboxan spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von PET und ist vermutlich auf eine flache Plazentainvasion und Ischämie zurückzuführen, die kurz nach der Implantation, sehr früh im ersten Schwangerschaftstrimester, auftreten.

Studien zur Rolle von Aspirin bei der Prävention von Präeklampsie bei Frauen mit hohem Risiko haben widersprüchliche Ergebnisse geliefert. Erste Studien deuteten auf eine Schutzwirkung hin. In der Folge gelang es einigen größeren Studien nicht, einen Nutzen einer Aspirintherapie zu identifizieren, obwohl CLASP einen Nutzen bei Frauen zeigte, die in einer früheren Schwangerschaft von einer früh einsetzenden schweren Präeklampsie betroffen waren.

Eine Metaanalyse, die auf 27 Studien mit 31.678 Frauen basiert, kam zu dem Schluss, dass Aspirin bei der Vorbeugung von Präeklampsie wirksam ist, obwohl die Wirkung, eine 10%ige Verringerung der PET-Inzidenz, zu gering war, um eine routinemäßige Anwendung bei allen Frauen zu rechtfertigen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass „trotz eines sehr großen Datensatzes die Evidenzbasis für bestimmte Gruppen von Frauen mit hohem Risiko begrenzt bleibt“. In dieser Metaanalyse wurde bei 905 randomisierten Frauen ein vorbestehender Diabetes festgestellt, und die Autoren berechneten ein relatives Risiko für eine PET von 0,76 (KI 0,56 bis 1,04), konnten also keinen statistisch signifikanten Effekt nachweisen. Für diese Subanalyse werden keine Informationen zum Gestationsalter bei der Rekrutierung bereitgestellt, aber es wurden nur sehr wenige Studien eingeschlossen, die Frauen < 16 Wochen rekrutierten. Zwei Drittel des Gesamtdatensatzes wurden nach der 20. Schwangerschaftswoche rekrutiert. Wenn jedoch früh in der Schwangerschaft begonnen wird, kann die Behandlung wirksam sein, obwohl es nur wenige Studien gibt und die Ergebnisse widersprüchlich sind, zeigte sich eine 17%ige Verringerung der Inzidenz von PET, wenn Studien mit unterschiedlichem Design kombiniert wurden. Diese Autoren stratifizierten die Patienten nach dem PET-Risikostatus und kamen zu dem Schluss, dass Aspirin eine 25-prozentige Verringerung der Präeklampsie bei Frauen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung der Krankheit bewirken kann. Präschwangerschaftsdiabetes stellte in dieser Analyse einen hohen Risikofaktor dar. Ein Nutzen der Aspirintherapie bei der Verringerung der Inzidenz von PET in dieser Gruppe wurde jedoch durch die Askie-Metaanalyse nicht nachgewiesen.

Nur wenige Studien untersuchen die Rolle von Aspirin bei der Prävention von Präeklampsie speziell bei Frauen mit Diabetes. Nur zwei randomisierte Studien haben Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes ohne chronische Hypertonie oder nachgewiesene Nierenerkrankung rekrutiert. Eine große multizentrische Studie des MFMU-Netzwerks untersuchte die Rolle von Aspirin bei der PET-Prävention bei Frauen mit hohem Risiko, die eine Untergruppe von 471 Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes umfasste. Obwohl diese Studie keinen Unterschied in der Inzidenz von PET zwischen Aspirin- und Placebo-Gruppen zeigte, wurden Frauen im 2. Trimester rekrutiert (mittlere GA bei Rekrutierung 18 Wochen +/- 4 Wochen). Es ist plausibel, dass ein Effekt von Aspirin auf die Plazentation nur beobachtet werden kann, wenn die Therapie im ersten Trimenon begonnen wird. Tatsächlich kommt eine aktuelle Metaanalyse, die die Rolle von Aspirin bei der Prävention des perinatalen Todes untersucht, zu dem Schluss, dass niedrig dosiertes Aspirin das Potenzial hat, die perinatale Mortalität zu reduzieren, wenn es vor der 16. Woche begonnen wird, im Vergleich zu einer späteren Behandlung. Wenn also Aspirin zur Vorbeugung einer Plazenta-Dysfunktion eingesetzt werden soll, muss damit begonnen werden, bevor die zweite aktive Phase der Trophoblasteninvasion beginnt, die ab der 14. Schwangerschaftswoche stattfindet. Keine randomisierten Studien, die die Rolle von Aspirin bei der Prävention von Präeklampsie untersuchten, haben die Behandlung im ersten Trimester begonnen, der Schwangerschaftsperiode, in der es am wahrscheinlichsten ist, dass es eine Wirkung auf die Plazentation ausübt.

9.4 Begründung und Risiken/Nutzen Das in dieser Studie zu verwendende Prüfpräparat: Tromalyt® 150 mg Retardkapsel zur oralen Einnahme. Die Gelatinekapsel enthält 150 mg des Thrombozytenaggregationshemmers Acetylsalicylsäure, Maisstärke und Saccharose 20:80. . Tromalyt® ist ein Warenzeichen von Meda Pharma SL (Reg. 59.210).

Placebo-Hartgelatinekapseln (Sanitatis®) werden für Patienten verwendet, die in den Placebo-Arm randomisiert wurden. Diese Kapseln sind äußerlich identisch mit der Tromalyt-Kapsel. Die Kapseln enthalten 198 mg mikrokristalline Cellulose und 2 mg Magnesiumstearat (Sanitatis®)

. Die gerinnungshemmenden Eigenschaften von Aspirin können aufgrund des mutmaßlichen Ungleichgewichts zwischen Thromboxan und Prostacyclin, von dem angenommen wird, dass es zu einer flachen Plazentainvasion im ersten Trimester führt, eine positive Wirkung auf die Plazentafunktion haben. Die Fähigkeit einer Thrombozytenaggregationshemmung wie Aspirin, die Plazentaarchitektur früh in der Schwangerschaft möglicherweise zu optimieren, kann zu einer größeren Wahrscheinlichkeit führen, dass sich in dieser Kohorte von Frauen mit mikroangiopathischer Erkrankung im Zusammenhang mit Diabetes vor der Schwangerschaft früh in der Schwangerschaft eine plazentare Zirkulation mit geringem Widerstand etabliert. Daher lautet die Studienhypothese, dass der Beginn einer niedrig dosierten Aspirin-Gabe im ersten Trimenon der Schwangerschaft zu einer Verringerung der durch Plazenta-Dysfunktion verursachten unerwünschten perinatalen Folgen (nämlich Präeklampsie, fötale Wachstumsbeschränkung, Frühgeburt oder perinataler Tod) führen kann.