아일랜드: 당뇨병에서 초기 저용량 아스피린의 역할 조사 (IRELAnD)

임신 전 당뇨병은 자간전증(PET) 발병 위험이 높으며, 이 그룹 내 PET 비율은 약 20%입니다. 당뇨병과 자간전증이 함께 있으면 임신이 저산소증과 사산의 위험이 높아집니다. 무질서한 초기 태반 발달로 인한 태반 기능 장애는 질병 과정의 중심입니다. 조기 태반 질환은 혈관 수축, 허혈 및 혈관 투과성 증가를 초래하는 광범위한 내피 기능 장애를 반영하는 PET의 임상 증상이 수개월 후 이어집니다. 당뇨병의 모든 불리한 주산기 결과가 태반 기능 장애에 기인하는 것은 아니지만, 이 그룹에서 태반을 최적화할 수 있는 가능성을 제공하는 치료법은 면밀한 주의를 기울일 필요가 있습니다.

무작위 시험에 사용되는 아스피린의 용량은 50mg에서 150mg입니다. 일부 여성, 특히 제2형 당뇨병 관련 비만이 있는 여성의 경우 일반적으로 사용되는 60mg 용량이 트롬복산 생산에 완전한 효과를 발휘하기에는 너무 낮을 수 있습니다. 이 제출물에 대한 협력자 중 한 사람의 최근 연구에 따르면 아일랜드에서 확립된 관상동맥 질환 환자의 20%가 아스피린으로 부적절하게 '보호'되며, 이는 >2.2의 트롬복산 B2 수치(20% 이상의 혈소판 응집을 나타냄)로 입증됩니다. ). 부적절한 아스피린 반응의 위험인자로 나이, 고혈압, 체중 등이 확인되었다. 또한, 이러한 성격의 무작위 시험은 환자의 순응도를 자신있게 보장할 수 없기 때문에 잠재적으로 손상될 수 있습니다. 이 제안된 연구에서 참가자의 하위 그룹에 대한 혈소판 기능 분석의 사용은 체질량 지수와 재태 연령이 최적의 생물학적 약물 효과를 달성하는 능력에 영향을 미치는지 여부를 결정하고 환자의 순응도를 확인할 수 있는 가능성을 제공합니다.

임신 전 신병증으로 인해 여성은 특히 중첩된 자간전증 및 태아 성장 제한 위험이 높습니다. 미세알부민뇨는 당뇨병성 신증의 전조로 알려져 있습니다. 실제로, 미세알부민뇨는 일반화된 내피 기능 장애의 지표로 간주됩니다. 임신 초기의 미세알부민뇨로 입증되는 미세혈관 질환의 역치 미만 정도가 자간전증의 위험을 높일 수 있는지 여부는 불분명합니다. 또한, 아스피린 요법이 미세알부민뇨가 있는 이 하위 그룹에 도움이 될 수 있는지 여부는 연구되지 않았습니다. 현재까지 미세알부민뇨의 유병률을 조사하기 위한 가장 큰 연구는 덴마크에서 제1형 당뇨병이 있는 1,200명의 임신부 코호트를 대상으로 수행되었으며 정상알부민뇨 당뇨병 여성에 비해 미세알부민뇨 여성에서 자간전증 발병 위험이 4배 증가한 것으로 기록되었습니다. MFMU 아스피린 연구의 2차 분석에서는 임신 초기에 단백뇨가 499mg/24h 미만인 당뇨병 여성에서 자간전증 위험이 증가하지 않았다고 기록했습니다. 임신 전 당뇨병 환경에서 태반 기능 장애 예방을 위한 아스피린 요법의 무작위 시험은 아스피린 요법이 미세알부민뇨 여성에게 특별한 이점을 부여하는지 여부를 명확히 할 수 있습니다.

중요한 것은 NICE가 임신 중 고혈압 위험이 높은 것으로 간주되는 여성은 임신 12주 이후에 저용량 아스피린을 고려해야 한다는 권고를 포함하는 임신 중 고혈압 예방에 대한 지침을 발표했지만 임신 전 당뇨병은 '고위험'의 예인 이 권장 사항은 당뇨병이 있는 여성에서 아스피린 치료의 이점을 보여주는 무작위 시험 증거에 의해 뒷받침되지 않습니다. 또한 이 지침은 임신 중 당뇨병 관리에 대한 국제 지침과 상이하며, 이 지침에는 이 그룹에 아스피린을 처방하라는 권장 사항이 포함되어 있지 않습니다. 이는 이 고위험 하위 그룹에 대해 수행된 연구가 부족하고 이 그룹에서 아스피린 요법을 선호하는 메타 분석에서 수집한 증거가 부족함을 반영합니다.

기존 당뇨병이 있는 여성을 위한 아스피린 요법의 일상적인 처방은 아일랜드에서 표준 치료를 대표하지 않습니다. 엄마와 아기 CTN은 임신 중 저용량 항혈소판 요법이 이 고위험군에서 임신 결과를 최적화할 가능성이 있는지 여부를 중심으로 임상 질문에 답할 수 있는 좋은 위치에 있습니다.

9.2 전임상 데이터 아스피린은 진통 및 해열 효과가 있는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)입니다. 아스피린은 또한 비가역적 아세틸화에 의해 cyclo-oxygenase isoforms 1과 2(COX1/COX2)를 억제하여 아라카돈산으로부터 프로스타글란딘과 트롬복산의 생합성을 억제합니다. 아스피린의 항혈소판 효과는 혈전성 혈관수축제인 혈소판 트롬복산 A2 생성 억제와 관련이 있습니다. 이 억제 효과는 반복 투여 시 누적되며 혈소판 트롬복산 합성의 완전한 억제는 매일 20~50mg을 투여한 후 수일 이내에 발생하는 것으로 추정되며 150~300mg의 고용량에서는 더 빠른 억제가 발생합니다. 항염증, 진통 및 해열 효과를 위해서는 훨씬 더 많은 용량이 필요합니다(매일 3.6-4g).

동물 연구에 따르면 아스피린은 매우 많은 양을 투여했을 때 설치류에서 기형을 유발하며 두개골 결함, 신경관 결함, 심장 결함이 가장 일관된 결과로 나타났습니다. 아스피린 250mg/kg/일을 투여한 음식 제한 쥐의 자손은 음식 제한 없이 아스피린을 투여한 쥐보다 기형 발병률이 두 배 이상 높았습니다. 가장 눈에 띄는 기형은 늑골 및 사지 결손과 제대 탈장이었습니다. 고용량 수준에서 아스피린은 붉은 털 원숭이에서 유사한 배아 독성을 나타냈습니다. 관찰된 기형에는 신경관 결함, 골격 기형 및 안면 갈라진 틈이 포함되었습니다. 실험 동물 문헌에 대한 2003년 검토에서는 횡격막 탈장, 심실 중격 결손 또는 아스피린 또는 기타 NSAID와 관련된 정중선 결손이 언급되었습니다. 이 분석에서는 사용 가능한 보고서의 일반적인 품질이 좋지 않았지만 최대 허용 용량의 아스피린과 일부 가역적 COX-1 억제제를 볼루스로 투여한 쥐에서 일관되게 정중선 및 심장 결함이 발생했음을 지적했습니다. 토끼의 경우 모체 독성 때문에 아스피린을 발달 결함을 일으킬 만큼 충분히 높은 용량으로 투여할 수 없습니다.

9.3 임상 데이터 저용량 아스피린은 트롬복산 생산에 부정적인 영향을 미치기 때문에 자간전증 예방에 대해 조사되었습니다. 프로스타사이클린과 트롬복산 사이의 불균형은 PET 발달에 핵심적인 역할을 하며 얕은 태반 침습과 이식 직후, 즉 임신 초기에 발생하는 허혈로 인해 발생하는 것으로 여겨집니다.

고위험 여성의 자간전증 예방에서 아스피린의 역할에 대한 연구는 상충되는 결과를 낳았습니다. 초기 연구는 보호 효과를 제안했습니다. 결과적으로 일부 대규모 연구에서는 CLASP가 이전 임신에서 조기에 발병한 중증 자간전증의 영향을 받은 여성에서 이점을 입증했지만 아스피린 요법의 이점을 확인하지 못했습니다.

31,678명의 여성에 대한 27건의 시험을 기반으로 한 메타 분석에서는 아스피린이 자간전증을 예방하는 데 효과적이라고 결론지었습니다. 그러나 PET 발생률이 10% 감소하는 효과는 모든 여성에게 일상적인 사용을 정당화하기에는 너무 미미했습니다. 저자는 '매우 큰 데이터 세트에도 불구하고 특정 고위험 여성 그룹에 대한 증거 기반은 여전히 ​​제한적'이라고 결론지었습니다. 이 메타 분석에서 905명의 무작위 배정된 여성에서 기존 당뇨병이 확인되었으며 저자는 PET에 대한 상대 위험도를 0.76(CI 0.56~1.04)으로 계산하여 통계적으로 유의한 효과를 입증하지 못했습니다. 이 하위 분석을 위해 모집 시 재태 연령에 대한 정보는 제공되지 않았지만 16주 미만의 여성을 모집한 연구는 거의 포함되지 않았습니다. 전체 데이터 세트의 2/3는 임신 20주 이후에 모집되었습니다. 그러나 임신 초기에 시작하면 치료가 효과적일 수 있지만 연구가 거의 없고 결과가 일관되지 않지만 다른 디자인의 연구를 결합할 때 PET 발생률이 17% 감소한 것으로 나타났습니다. 이 저자들은 PET에 대한 위험 상태에 따라 환자를 계층화하고 아스피린이 질병 발병 위험이 높은 것으로 간주되는 여성의 자간전증을 25% 감소시킬 수 있다고 결론지었습니다. 임신 전 당뇨병은 이 분석에서 높은 위험 요인을 구성했습니다. 그러나 이 그룹에서 PET 발생률을 줄이는 아스피린 요법의 이점은 Askie 메타분석에서 입증되지 않았습니다.

특히 당뇨병이 있는 여성에서 자간전증을 예방하는 아스피린의 역할을 조사한 연구는 거의 없습니다. 만성 고혈압이나 확립된 신장 질환이 없는 임신 전 당뇨병이 있는 여성을 모집한 무작위 시험은 두 건뿐이었습니다. 대규모 다기관 MFMU 네트워크 연구는 임신 전 당뇨병이 있는 471명의 여성 하위 그룹을 포함하는 고위험 여성의 PET 예방에서 아스피린의 역할을 조사했습니다. 이 연구에서 아스피린과 위약 그룹 간의 PET 발생률의 차이를 보여주지는 않았지만 여성은 임신 2기(모집 18주 +/- 4주에 평균 GA)에 모집되었습니다. 태반에 대한 아스피린의 효과는 치료가 임신 초기에 시작된 경우에만 관찰될 수 있다는 것이 타당합니다. 실제로, 주산기 사망 예방에서 아스피린의 역할을 조사한 최근의 메타분석에서는 저용량 아스피린이 16주 이전에 시작했을 때 이후 치료에 비해 주산기 사망률을 감소시킬 가능성이 있다고 결론지었습니다. 따라서 태반 기능 장애 예방을 위해 아스피린을 사용하려면 임신 14주부터 시작되는 영양막 침습의 두 번째 활성 단계 전에 아스피린을 시작해야 합니다. 자간전증 예방에서 아스피린의 역할을 조사하는 무작위 시험은 태반에 영향을 미칠 가능성이 가장 높은 임신 1분기에 치료를 시작하지 않았습니다.

9.4 이론적 근거 및 위험/이점 이 시험에 사용되는 연구용 의약품: 경구 섭취용 Tromalyt® 150mg 연장 방출 캡슐. 젤라틴 캡슐에는 150mg의 항혈소판제 아세틸살리실산, 옥수수 전분 및 자당 20:80이 들어 있습니다. . Tromalyt®는 Meda Pharma SL(Reg 59.210)의 상표입니다.

위약 경질 젤라틴 캡슐(Sanitatis®)은 위약군에 무작위 배정된 환자에게 사용됩니다. 이 캡슐은 외부적으로 Tromalyt 캡슐과 동일합니다. 캡슐에는 198mg의 미정질 셀룰로오스와 2mg의 스테아린산마그네슘(Sanitatis®)이 포함되어 있습니다.

. 아스피린의 항혈소판 특성은 태반 기능에 유익한 효과를 부여할 수 있는데, 이는 임신 초기에 얕은 태반 침범을 초래하는 것으로 생각되는 트롬복산과 프로스타사이클린 사이의 추정적 불균형 때문입니다. 임신 초기에 태반 구조를 잠재적으로 최적화하는 아스피린과 같은 항혈소판 요법의 능력은 임신 전 당뇨병과 관련된 미세혈관병증 질환이 있는 여성 코호트에서 임신 초기에 확립되는 저저항 태반 순환의 더 큰 전망으로 이어질 수 있습니다. 따라서 연구 가설은 임신 초기에 저용량 아스피린을 시작하면 태반 기능 장애로 인한 유해한 주산기 결과(즉, 전자간증, 태아 성장 제한, 조산 또는 주산기 사망)가 감소할 수 있다는 것입니다.