IRELAnD: Investigando o papel da aspirina precoce em baixa dose no diabetes (IRELAnD)

O diabetes pré-gestacional representa um alto risco para a evolução da pré-eclâmpsia (PET), com taxas de PET dentro desse grupo em aproximadamente 20%. A combinação de diabetes e pré-eclâmpsia coloca a gravidez em maior risco de hipóxia e natimorto. A disfunção placentária, devido ao desenvolvimento prematuro desordenado da placenta, é fundamental para o processo da doença. A doença placentária precoce é seguida meses depois por manifestações clínicas de PET, que refletem disfunção endotelial generalizada, resultando em vasoconstrição, isquemia e aumento da permeabilidade vascular. Embora nem todos os resultados perinatais adversos no diabetes sejam atribuídos à disfunção placentária, qualquer terapia que ofereça o potencial de otimizar a placentação nesse grupo merece muita atenção.

A dose de aspirina usada em estudos randomizados varia de 50mg a 150mg. Para algumas mulheres, particularmente aquelas com obesidade relacionada ao diabetes tipo 2, a dose comumente usada de 60 mg pode ser muito baixa para exercer um efeito total na produção de tromboxano. Um trabalho recente de um dos colaboradores para esta apresentação indica que 20% dos pacientes na Irlanda com doença arterial coronariana estabelecida são inadequadamente "protegidos" pela aspirina, conforme evidenciado por um nível de tromboxano B2 de > 2,2 (indicando agregação plaquetária superior a 20% ). Idade, hipertensão e peso foram identificados como fatores de risco para uma resposta inadequada à aspirina. Além disso, ensaios randomizados dessa natureza são potencialmente comprometidos pela incapacidade de garantir com confiança a adesão do paciente. O uso de ensaios de função plaquetária para um subgrupo de participantes neste trabalho proposto oferece o potencial para determinar se o índice de massa corporal e a idade gestacional influenciam a capacidade de obter um efeito biológico ideal do medicamento e também para confirmar a adesão do paciente.

A nefropatia pré-gravidez coloca a mulher em risco particularmente alto de pré-eclâmpsia sobreposta e de restrição do crescimento fetal. A microalbuminúria é conhecida por ser a precursora da nefropatia diabética. De fato, a microalbuminúria é considerada um marcador de disfunção endotelial generalizada. Não está claro se graus abaixo do limiar de doença microvascular, como evidenciado por microalbuminúria no início da gestação, podem conferir um risco aumentado de pré-eclâmpsia. Além disso, não foi estudado se a terapia com aspirina pode beneficiar este subgrupo com microalbuminúria. O maior estudo até o momento para investigar a prevalência de microalbuminúria foi realizado na Dinamarca, em uma coorte de 1.200 mulheres grávidas com diabetes tipo I e documentou um aumento de quatro vezes no risco de desenvolver pré-eclâmpsia entre mulheres microalbuminúricas em comparação com mulheres diabéticas normoalbuminúricas. Uma análise secundária do estudo da aspirina do MFMU não documentou risco aumentado de pré-eclâmpsia entre mulheres com diabetes que tiveram proteinúria <499mg/24h no início da gravidez. Um estudo randomizado de terapia com aspirina para a prevenção de disfunção placentária no cenário de diabetes pré-gestacional pode esclarecer se a terapia com aspirina confere benefício particular entre mulheres microalbuminúricas.

É importante ressaltar que, embora o NICE tenha emitido orientações sobre a prevenção da hipertensão na gravidez, incluindo uma recomendação de que mulheres consideradas de alto risco para hipertensão na gravidez sejam consideradas para aspirina em baixa dose após 12 semanas de idade gestacional, e o diabetes pré-gestacional esteja listado como um exemplo de 'alto risco', esta recomendação não é apoiada por evidências de estudos randomizados que demonstram um benefício da terapia com aspirina em mulheres com diabetes. Além disso, esta orientação está em desacordo com as diretrizes internacionais sobre o manejo do diabetes na gravidez, nenhuma das quais inclui uma recomendação de que a aspirina seja prescrita para esse grupo. Isso reflete a escassez de estudos realizados sobre esse subgrupo de alto risco e a escassez de evidências obtidas de metanálises a favor da terapia com aspirina nesse grupo.

A prescrição rotineira de terapia com aspirina para mulheres com diabetes pré-existente não representa o tratamento padrão na Irlanda. O Mother and Baby CTN está bem posicionado para responder à questão clínica aqui, centrada em saber se a terapia antiplaquetária de baixa dose na gravidez pode ter o potencial de otimizar o resultado da gravidez neste grupo de alto risco.

9.2 Dados pré-clínicos A aspirina é um medicamento anti-inflamatório não esteróide (AINE) com efeitos analgésicos e antipiréticos. A aspirina também inibe as isoformas 1 e 2 da ciclooxigenase (COX1/COX2) por acetilação irreversível, inibindo assim a biossíntese de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ácido araquidônico. Os efeitos antiplaquetários da aspirina estão relacionados à inibição da produção de tromboxano plaquetário A2, um vasoconstritor pró-trombótico. Este efeito inibitório é cumulativo em doses repetidas, com supressão completa da síntese de tromboxano plaquetário estimada em alguns dias após a administração diária de 20 a 50 mg e supressão mais rápida ocorrendo com doses maiores de 150-300 mg. Doses muito mais altas são necessárias para efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos (3,6-4g por dia).

Estudos em animais mostraram que, em doses muito altas, a aspirina é teratogênica em roedores, com defeitos cranianos, defeitos do tubo neural e defeitos cardíacos entre os achados mais consistentes. Filhos de ratos com restrição alimentar que também receberam aspirina 250 mg/kg/dia tiveram mais que o dobro da incidência de malformações do que aqueles que receberam aspirina sem restrição alimentar. As malformações mais notáveis ​​foram defeitos de costelas e membros e hérnias umbilicais. Em doses mais altas, a aspirina produziu embriotoxicidade semelhante em macacos rhesus. As anomalias observadas incluíam defeitos do tubo neural, malformações esqueléticas e fendas faciais. Uma revisão de 2003 da literatura animal experimental observou hérnia diafragmática, defeito do septo ventricular ou defeitos da linha média associados à aspirina ou outros AINEs. Esta análise observou que a qualidade geral dos relatórios disponíveis era ruim, mas o trabalho em ratos, com administração em bolus da dose máxima tolerável de aspirina, bem como alguns inibidores reversíveis da COX-1, produziu consistentemente defeitos cardíacos e de linha média. Em coelhos, devido à toxicidade materna, a aspirina não pode ser administrada em doses altas o suficiente para produzir defeitos de desenvolvimento.

9.3 Dados clínicos A aspirina em baixa dose foi investigada para a prevenção da pré-eclâmpsia devido ao seu efeito negativo na produção de tromboxano. Um desequilíbrio entre a prostaciclina e o tromboxano desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da PET e acredita-se que resulte da invasão placentária superficial e da isquemia que ocorre logo após a implantação, muito cedo no primeiro trimestre da gravidez.

Estudos sobre o papel da aspirina na prevenção da pré-eclâmpsia em mulheres de alto risco produziram resultados conflitantes. Estudos iniciais sugeriram um efeito protetor. Posteriormente, alguns estudos maiores falharam em identificar um benefício para a terapia com aspirina, embora o CLASP tenha demonstrado um benefício em mulheres afetadas por pré-eclâmpsia grave de início precoce em uma gravidez anterior.

Uma meta-análise, baseada em 27 ensaios em 31.678 mulheres, concluiu que a aspirina é eficaz na prevenção da pré-eclâmpsia, embora o efeito, uma redução de 10% na incidência de PET, seja muito modesto para justificar o uso rotineiro em todas as mulheres. Os autores concluíram que 'apesar de um conjunto de dados muito grande, a base de evidências para grupos específicos de mulheres de alto risco permanece limitada'. Diabetes pré-existente foi identificado em 905 mulheres randomizadas nesta metanálise e os autores calcularam um risco relativo para PET de 0,76 (IC 0,56 a 1,04), falhando assim em demonstrar um efeito estatisticamente significativo. Nenhuma informação é fornecida sobre a idade gestacional no recrutamento para esta subanálise, mas foram incluídos poucos estudos que recrutaram mulheres <16 semanas. Dois terços do conjunto de dados geral foram recrutados após 20 semanas de idade gestacional. No entanto, se iniciado no início da gravidez, o tratamento pode ser eficaz, embora os estudos sejam poucos e os resultados inconsistentes, demonstraram uma redução de 17% na incidência de PET ao combinar estudos de desenho diferente. Esses autores estratificaram as pacientes de acordo com o status de risco para PET e concluíram que a aspirina pode conferir uma redução de 25% na pré-eclâmpsia para mulheres consideradas de alto risco para desenvolver a doença. O diabetes pré-gravidez constituiu um fator de alto risco nesta análise. No entanto, qualquer benefício da terapia com aspirina na redução da incidência de PET neste grupo não foi demonstrado pela metanálise de Askie.

Poucos estudos investigam o papel da aspirina na prevenção da pré-eclâmpsia especificamente em mulheres com diabetes. Apenas dois estudos randomizados recrutaram mulheres com diabetes pré-gestacional sem hipertensão crônica ou doença renal estabelecida. Um grande estudo multicêntrico da Rede MFMU investigou o papel da aspirina na prevenção de PET para mulheres de alto risco, que incluiu um subgrupo de 471 mulheres com diabetes pré-gestacional. Embora este estudo não tenha demonstrado diferença na incidência de PET entre os grupos de aspirina e placebo, as mulheres foram recrutadas no 2º trimestre (IG média no recrutamento de 18 semanas +/- 4 semanas). É plausível que qualquer efeito da aspirina na placentação só possa ser observado se a terapia for iniciada no primeiro trimestre. De fato, uma metanálise recente investigando o papel da aspirina na prevenção da morte perinatal conclui que a aspirina em baixa dose tem potencial para reduzir a mortalidade perinatal quando iniciada antes de 16 semanas em comparação com o tratamento posterior. Portanto, se a aspirina for usada para prevenir a disfunção placentária, ela deve ser iniciada antes da segunda fase ativa da invasão do trofoblasto, que ocorre a partir de 14 semanas de gestação. Nenhum estudo randomizado investigando o papel da aspirina na prevenção da pré-eclâmpsia iniciou o tratamento no primeiro trimestre, o período gestacional em que é mais provável que exerça efeito na placentação.

9.4 Justificativa e riscos/benefícios O medicamento experimental a ser utilizado neste estudo: Tromalyt® 150mg cápsula de liberação prolongada para ingestão oral. A cápsula de gelatina contém 150mg de antiplaquetário ácido acetilsalicílico, amido de milho e sacarose 20:80. . Tromalyt® é uma marca registrada da Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Cápsulas placebo de gelatina dura (Sanitatis®) serão usadas para pacientes randomizados para o braço placebo. Estas cápsulas são externamente idênticas à cápsula de Tromalyt. As cápsulas contêm 198 mg de celulose microcristalina e 2 mg de estearato de magnésio (Sanitatis®)

. As propriedades antiplaquetárias da aspirina podem conferir um efeito benéfico na função placentária, devido ao suposto desequilíbrio entre o tromboxano e a prostaciclina, que se acredita resultar em invasão placentária rasa no primeiro trimestre. A capacidade da terapia antiplaquetária, como a aspirina, de potencialmente otimizar a arquitetura placentária no início da gravidez pode levar a uma maior perspectiva de uma circulação placentária de baixa resistência estabelecida no início da gravidez nesta coorte de mulheres com doença microangiopática relacionada ao diabetes pré-gravidez. Portanto, a hipótese do estudo é que o início da aspirina em baixa dose no primeiro trimestre da gravidez pode levar a uma redução no desfecho perinatal adverso mediado pela disfunção placentária (ou seja, pré-eclâmpsia, restrição do crescimento fetal, parto prematuro ou morte perinatal).