IRLAND: Undersøgelse af rollen af ​​tidlig lavdosis aspirin i diabetes (IRELAnD)

Prægestationsdiabetes repræsenterer en høj risiko for udvikling af præeklampsi (PET), med rater af PET inden for denne gruppe på ca. 20 %. Kombinationen af ​​diabetes og præeklampsi placerer graviditeten i øget risiko for hypoxi og dødfødsel. Placental dysfunktion, på grund af forstyrret tidlig placenta udvikling, er central for sygdomsprocessen. Tidlig placentasygdom efterfølges måneder senere af kliniske manifestationer af PET, som afspejler udbredt endothelial dysfunktion, hvilket resulterer i vasokonstriktion, iskæmi og øget vaskulær permeabilitet. Selvom ikke alle uønskede perinatale udfald i diabetes tilskrives placenta dysfunktion, fortjener enhver behandling, der giver mulighed for at optimere placentationen i denne gruppe, nøje opmærksomhed.

Dosis af aspirin brugt i randomiserede forsøg varierer fra 50 mg til 150 mg. For nogle kvinder, især dem med type 2-diabetes-relateret fedme, kan den almindeligt anvendte dosis på 60 mg være for lav til at udøve fuld effekt på produktionen af ​​tromboxan. Nyligt arbejde fra en af ​​samarbejdspartnerne til denne indsendelse indikerer, at 20 % af patienterne i Irland med etableret koronararteriesygdom er utilstrækkeligt 'beskyttet' af aspirin, hvilket fremgår af et thromboxan B2-niveau på >2,2 (hvilket indikerer blodpladeaggregering på mere end 20 % ). Alder, hypertension og vægt blev identificeret som risikofaktorer for en utilstrækkelig aspirinrespons. Ydermere er randomiserede forsøg af denne art potentielt kompromitteret af en manglende evne til at sikre patientcompliance. Brugen af ​​blodpladefunktionsassays for en undergruppe af deltagerne i dette foreslåede arbejde giver mulighed for både at bestemme, om body mass index og gestationsalder påvirker evnen til at opnå en optimal biologisk lægemiddeleffekt og også til at bekræfte patientens compliance.

Nefropati før graviditet giver en kvinde en særlig høj risiko for overlejret præeklampsi og for føtal vækstbegrænsning. Mikroalbuminuri er kendt for at være forløberen for diabetisk nefropati. Faktisk anses mikroalbuminuri for at være en markør for generaliseret endotel dysfunktion. Hvorvidt sub-tærskelgrader af mikrovaskulær sygdom, som påvist ved mikroalbuminuri i tidlig graviditet, kan give en øget risiko for præeklampsi, er uklart. Desuden er det ikke undersøgt, hvorvidt aspirinbehandling kan gavne denne undergruppe med mikroalbuminuri. Det hidtil største studie til at undersøge forekomsten af ​​mikroalbuminuri blev udført i Danmark på en kohorte på 1.200 gravide kvinder med type I diabetes og dokumenterede en firedobling i risikoen for at udvikle præeklampsi blandt kvinder med mikroalbuminuri sammenlignet med normoalbuminuri diabetiske kvinder. En sekundær analyse af MFMU-aspirinstudiet dokumenterede ingen øget risiko for præeklampsi blandt kvinder med diabetes, som havde proteinuri <499 mg/24 timer i begyndelsen af ​​graviditeten. Et randomiseret forsøg med aspirinbehandling til forebyggelse af placental dysfunktion i forbindelse med prægestationsdiabetes kan afklare, om aspirinbehandling giver særlig fordel blandt mikroalbuminure kvinder.

Vigtigt er det, selvom NICE har udstedt en vejledning om forebyggelse af hypertension under graviditet, der inkluderer en anbefaling om, at kvinder, der anses for at have høj risiko for hypertension under graviditet, overvejes for lavdosis aspirin efter 12 ugers svangerskabsalder, og prægestationsdiabetes er opført som et eksempel på 'høj risiko', denne anbefaling understøttes ikke af randomiseret forsøg, der viser en fordel ved aspirinbehandling hos kvinder med diabetes. Desuden er denne vejledning i strid med internationale retningslinjer for behandling af diabetes under graviditet, hvoraf ingen indeholder en anbefaling om, at aspirin ordineres til denne gruppe. Dette afspejler manglen på undersøgelser, der er blevet udført på denne højrisiko-undergruppe, og manglen på beviser indsamlet fra metaanalyser til fordel for aspirinbehandling i denne gruppe.

Rutinemæssig ordination af aspirinbehandling til kvinder med allerede eksisterende diabetes repræsenterer ikke standardbehandling i Irland. Mother and Baby CTN er godt rustet til at besvare det kliniske spørgsmål her, centreret om hvorvidt lavdosis antiblodpladebehandling under graviditet kan have potentialet til at optimere graviditetsresultatet i denne højrisikogruppe.

9.2 Prækliniske data Aspirin er et ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) med analgetiske og antipyretiske virkninger. Aspirin hæmmer også cyclo-oxygenase isoform 1 og 2 (COX1/COX2) ved irreversibel acetylering og hæmmer således biosyntesen af ​​prostaglandiner og thromboxaner fra arachadonsyre. Aspirins antiblodpladevirkning relaterer sig til dets hæmning af produktionen af ​​blodpladethromboxan A2, en protrombotisk vasokonstriktor. Denne hæmmende effekt er kumulativ ved gentagen dosering, med fuldstændig undertrykkelse af tromboxansyntese af trombocytter, der skønnes at forekomme inden for et par dage efter daglig dosering på 20 til 50 mg, og hurtigere undertrykkelse forekommer med større doser på 150-300 mg. Meget højere doser er nødvendige for antiinflammatoriske, analgetiske og febernedsættende virkninger (3,6-4g dagligt).

Dyreforsøg viste, at ved meget store dosisniveauer er aspirin teratogent hos gnavere, med kraniale defekter, neuralrørsdefekter og hjertedefekter blandt de mest konsistente fund. Afkom af foderbegrænsede rotter, der også fik aspirin 250 mg/kg/dag, havde mere end dobbelt så mange misdannelser som dem, der fik aspirin uden foderrestriktioner. De mest bemærkelsesværdige misdannelser var ribben og lemmer defekter og navlebrok. Ved højere dosisniveauer producerede aspirin lignende embryotoksicitet hos rhesusaber. De observerede anomalier omfattede neuralrørsdefekter, skeletmisdannelser og ansigtsspalter. En gennemgang fra 2003 af den eksperimentelle dyrelitteratur noterede diafragmabrok, ventrikulær septaldefekt eller midtlinjedefekter forbundet med aspirin eller andre NSAID'er. Denne analyse bemærkede, at den generelle kvalitet af tilgængelige rapporter var dårlig, men arbejde hos rotter, med bolusadministration af den maksimalt tolerable dosis af aspirin, såvel som nogle reversible COX-1-hæmmere, frembragte konsekvent midtlinje- og hjertedefekter. Hos kaniner kan aspirin på grund af maternel toksicitet ikke administreres i høje nok dosisniveauer til at producere udviklingsdefekter.

9.3 Kliniske data Lavdosis aspirin er blevet undersøgt til forebyggelse af præeklampsi på grund af dets negative effekt på thromboxanproduktion. En ubalance mellem prostacyclin og thromboxan spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​PET og menes at være resultatet af overfladisk placentainvasion og iskæmi, der opstår kort efter implantation, meget tidligt i graviditetens første trimester.

Undersøgelser af aspirins rolle i forebyggelsen af ​​præeklampsi hos højrisikokvinder har givet modstridende resultater. Indledende undersøgelser antydede en beskyttende effekt. Efterfølgende kunne nogle større undersøgelser ikke identificere en fordel ved aspirinbehandling, selvom CLASP viste en fordel hos kvinder, der var ramt af tidligt indsættende svær præeklampsi i en tidligere graviditet.

En metaanalyse, baseret på 27 forsøg på 31.678 kvinder, konkluderede, at aspirin er effektivt til at forebygge præeklampsi, selvom effekten, en 10% reduktion i PET-forekomsten, var for beskeden til at berettige rutinemæssig brug hos alle kvinder. Forfatterne konkluderede, at "På trods af et meget stort datasæt er evidensgrundlaget for særlige grupper af højrisikokvinder fortsat begrænset". Præ-eksisterende diabetes blev identificeret hos 905 randomiserede kvinder i denne metaanalyse, og forfatterne beregnede en relativ risiko for PET på 0,76 (CI 0,56 til 1,04), og kunne således ikke påvise en statistisk signifikant effekt. Der er ikke givet oplysninger om gestationsalder ved rekruttering til denne delanalyse, men meget få studier blev inkluderet, der rekrutterede kvinder <16 uger. To tredjedele af det samlede datasæt blev rekrutteret efter 20 ugers svangerskabsalder. Men hvis den påbegyndes tidligt i graviditeten, kan behandlingen være effektiv, selvom undersøgelserne er få, og resultaterne er inkonsistente, viste en 17 % reduktion i forekomsten af ​​PET ved kombination af undersøgelser af forskelligt design. Disse forfattere stratificerede patienter efter risikostatus for PET og konkluderede, at aspirin kan give en 25% reduktion i præeklampsi for kvinder, der anses for at have høj risiko for at udvikle sygdommen. Præ-gravid diabetes udgjorde en høj risikofaktor i denne analyse. Imidlertid blev enhver fordel ved aspirinbehandling ved at reducere forekomsten af ​​PET i denne gruppe ikke påvist af Askie-metaanalysen.

Få undersøgelser undersøger aspirins rolle i forebyggelsen af ​​præeklampsi specifikt hos kvinder med diabetes. Kun to randomiserede forsøg har rekrutteret kvinder med prægestationsdiabetes uden kronisk hypertension eller etableret nyresygdom. Et stort multicenter MFMU-netværksstudie undersøgte aspirins rolle i forebyggelsen af ​​PET for højrisikokvinder, som omfattede en undergruppe på 471 kvinder med prægestationsdiabetes. Selvom denne undersøgelse ikke viste en forskel i forekomsten af ​​PET mellem aspirin- og placebogrupper, blev kvinder rekrutteret i 2. trimester (gennemsnitlig GA ved rekruttering 18 uger +/- 4 uger). Det er sandsynligt, at enhver effekt af aspirin på placentation kun kan observeres, hvis behandlingen påbegyndes i første trimester. Faktisk konkluderer en nylig metaanalyse, der undersøger aspirins rolle i forebyggelsen af ​​perinatal død, at lavdosis aspirin har potentiale til at reducere perinatal dødelighed, når den påbegyndes før 16 uger sammenlignet med senere behandling. Hvis aspirin skal bruges til forebyggelse af placenta dysfunktion, skal det derfor påbegyndes før den anden aktive fase af trofoblastinvasionen, som finder sted fra 14 ugers graviditet og fremefter. Ingen randomiserede forsøg, der undersøgte aspirins rolle i forebyggelsen af ​​præeklampsi, har påbegyndt behandling i første trimester, den svangerskabsperiode, hvor det er mest sandsynligt, at det vil have en effekt på placentation.

9.4 Begrundelse og risici/fordele. Det forsøgslægemiddel, der skal anvendes i dette forsøg: Tromalyt® 150mg depotkapsel til oral indtagelse. Gelatinekapslen indeholder 150 mg anti-blodplademiddel acetylsalicylsyre, majsstivelse og saccharose 20:80. . Tromalyt® er varemærke tilhørende Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Placebo-hårde gelatinekapsler (Sanitatis®) vil blive brugt til patienter randomiseret til placebo-armen. Disse kapsler er udvendigt identiske med Tromalyt-kapsler. Kapslerne indeholder 198 mg mikrokrystallinsk cellulose og 2 mg magnesiumstearat (Sanitatis®)

. De trombocythæmmende egenskaber af aspirin kan give en gavnlig effekt på placentafunktionen på grund af den formodede ubalance mellem thromboxan og prostacyclin, som menes at resultere i overfladisk placentainvasion i første trimester. Evnen af ​​trombocythæmmende terapi såsom aspirin til potentielt at optimere placenta-arkitekturen tidligt i graviditeten kan føre til en større udsigt til, at en lav-resistens placenta cirkulation etableres tidligt i graviditeten i denne kohorte af kvinder med mikroangiopatisk sygdom relateret til diabetes før graviditeten. Derfor er undersøgelsens hypotese, at initiering af lavdosis aspirin i graviditetens første trimester kan føre til en reduktion i placental dysfunktion-medieret uønsket perinatalt resultat (nemlig præeklampsi, fostervækstbegrænsning, for tidlig fødsel eller perinatal død).