ИРЛАНДИЯ: Изучение роли раннего приема низких доз аспирина при диабете (IRELAnD)

Прегестационный диабет представляет собой высокий риск развития преэклампсии (ПЭТ), при этом частота ПЭТ в этой группе составляет примерно 20%. Сочетание диабета и преэклампсии подвергает беременность повышенному риску гипоксии и мертворождения. Плацентарная дисфункция из-за нарушения раннего развития плаценты занимает центральное место в патологическом процессе. За ранним поражением плаценты через несколько месяцев следуют клинические проявления ПЭТ, которые отражают широко распространенную эндотелиальную дисфункцию, приводящую к вазоконстрикции, ишемии и повышению проницаемости сосудов. Хотя не все неблагоприятные перинатальные исходы при диабете связаны с плацентарной дисфункцией, любая терапия, которая предлагает потенциал для оптимизации плацентации в этой группе, заслуживает пристального внимания.

Доза аспирина, используемая в рандомизированных исследованиях, колеблется от 50 до 150 мг. Для некоторых женщин, особенно с ожирением, связанным с диабетом 2 типа, обычно используемая доза 60 мг может быть слишком низкой, чтобы оказать полное влияние на выработку тромбоксана. Недавняя работа одного из сотрудников для этого представления показывает, что 20% пациентов в Ирландии с установленным заболеванием коронарной артерии неадекватно «защищены» аспирином, о чем свидетельствует уровень тромбоксана B2> 2,2 (указывающий на агрегацию тромбоцитов более 20% ). Возраст, артериальная гипертензия и масса тела были определены как факторы риска неадекватного ответа на аспирин. Кроме того, рандомизированные испытания такого рода потенциально скомпрометированы неспособностью с уверенностью гарантировать соблюдение пациентом режима лечения. Использование анализа функции тромбоцитов для подгруппы участников этой предлагаемой работы дает возможность как определить, влияют ли индекс массы тела и гестационный возраст на способность достижения оптимального биологического эффекта препарата, так и подтвердить соблюдение пациентом режима лечения.

Нефропатия до беременности подвергает женщин особенно высокому риску наложенной преэклампсии и задержки роста плода. Известно, что микроальбуминурия является предшественником диабетической нефропатии. Действительно, микроальбуминурия считается маркером генерализованной эндотелиальной дисфункции. Неясно, могут ли подпороговые степени микрососудистого заболевания, о чем свидетельствует микроальбуминурия на ранних сроках гестации, приводить к повышенному риску преэклампсии. Кроме того, не изучалось, может ли терапия аспирином принести пользу этой подгруппе с микроальбуминурией. Крупнейшее на сегодняшний день исследование по изучению распространенности микроальбуминурии было проведено в Дании на когорте из 1200 беременных женщин с диабетом I типа и задокументировало четырехкратное увеличение риска развития преэклампсии среди женщин с микроальбуминурией по сравнению с женщинами с нормоальбуминурией. Вторичный анализ исследования аспирина MFMU не выявил повышенного риска преэклампсии среди женщин с диабетом, у которых на ранних сроках беременности была протеинурия <499 мг/24 ч. Рандомизированное исследование терапии аспирином для предотвращения плацентарной дисфункции в условиях прегестационного диабета может прояснить, дает ли терапия аспирином особую пользу женщинам с микроальбуминурией.

Важно отметить, что хотя NICE выпустил руководство по профилактике гипертонии во время беременности, которое включает рекомендацию о том, что женщинам с высоким риском гипертонии во время беременности следует рассмотреть возможность назначения низких доз аспирина после 12 недель гестационного возраста, а прегестационный диабет включен в список пример «высокого риска», эта рекомендация не подтверждается данными рандомизированных исследований, демонстрирующими преимущества терапии аспирином у женщин с диабетом. Кроме того, это руководство не соответствует международным рекомендациям по ведению диабета во время беременности, ни одно из которых не содержит рекомендации о назначении аспирина этой группе. Это отражает нехватку исследований, проведенных в этой подгруппе высокого риска, и нехватку данных, полученных из метаанализов в пользу терапии аспирином в этой группе.

Рутинное назначение терапии аспирином женщинам с ранее существовавшим диабетом не является стандартным лечением в Ирландии. CTN «Мать и ребенок» имеет хорошие возможности для ответа на клинический вопрос, сосредоточенный на том, может ли низкодозовая антитромбоцитарная терапия во время беременности нести потенциал для оптимизации исхода беременности в этой группе высокого риска.

9.2 Доклинические данные Аспирин — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) с анальгетическим и жаропонижающим действием. Аспирин также ингибирует изоформы циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ1/ЦОГ2) путем необратимого ацетилирования, ингибируя, таким образом, биосинтез простагландинов и тромбоксанов из арахадоновой кислоты. Антитромбоцитарные эффекты аспирина связаны с его ингибированием образования тромбоцитами тромбоксана А2, протромботического вазоконстриктора. Этот ингибирующий эффект является кумулятивным при повторном приеме, при этом полное подавление синтеза тромбоцитов тромбоксана, по оценкам, происходит в течение нескольких дней после ежедневного приема от 20 до 50 мг, а более быстрое подавление происходит при более высоких дозах 150-300 мг. Для противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего действия требуются гораздо более высокие дозы (3,6-4 г в день).

Исследования на животных показали, что в очень больших дозах аспирин оказывает тератогенное действие на грызунов, с дефектами черепа, дефектами нервной трубки и пороками сердца среди наиболее устойчивых результатов. У потомства крыс с ограничением в еде, которые также получали аспирин в дозе 250 мг/кг/день, частота пороков развития была более чем в два раза выше, чем у тех, кто получал аспирин без ограничения в еде. Наиболее заметными пороками развития были дефекты ребер и конечностей и пупочные грыжи. В более высоких дозах аспирин вызывал аналогичную эмбриотоксичность у макак-резусов. Наблюдаемые аномалии включали дефекты нервной трубки, пороки развития скелета и лицевые расщелины. В обзоре литературы по экспериментальным животным, проведенном в 2003 г., отмечены диафрагмальная грыжа, дефект межжелудочковой перегородки или срединный дефект, связанные с приемом аспирина или других НПВП. Этот анализ показал, что общее качество доступных отчетов было низким, но работа на крысах с болюсным введением максимально переносимой дозы аспирина, а также некоторых обратимых ингибиторов ЦОГ-1 постоянно вызывала срединные и сердечные дефекты. Кроликам из-за материнской токсичности аспирин нельзя вводить в достаточно высоких дозах, чтобы вызвать дефекты развития.

9.3. Клинические данные Низкие дозы аспирина были исследованы для предотвращения преэклампсии из-за его негативного влияния на продукцию тромбоксана. Дисбаланс между простациклином и тромбоксаном играет ключевую роль в развитии ПЭТ и, как полагают, является результатом неглубокой инвазии плаценты и ишемии, которые возникают вскоре после имплантации, очень рано в первом триместре беременности.

Исследования роли аспирина в профилактике преэклампсии у женщин из группы высокого риска дали противоречивые результаты. Первоначальные исследования показали защитный эффект. Впоследствии в некоторых более крупных исследованиях не удалось выявить преимущества терапии аспирином, хотя CLASP продемонстрировал пользу у женщин, страдающих ранней тяжелой преэклампсией во время предыдущей беременности.

Метаанализ, основанный на 27 исследованиях с участием 31 678 женщин, пришел к выводу, что аспирин эффективен для предотвращения преэклампсии, хотя эффект, заключающийся в снижении заболеваемости ПЭТ на 10%, был слишком скромным, чтобы гарантировать его рутинное применение у всех женщин. Авторы пришли к выводу, что «несмотря на очень большой набор данных, доказательная база для конкретных групп женщин с высоким риском остается ограниченной». Ранее существовавший диабет был выявлен у 905 рандомизированных женщин в этом метаанализе, и авторы рассчитали относительный риск для ПЭТ, равный 0,76 (ДИ от 0,56 до 1,04), что не позволило продемонстрировать статистически значимый эффект. Информация о гестационном возрасте при наборе для этого субанализа не предоставлена, но было включено очень мало исследований, в которых принимали участие женщины <16 недель. Две трети общего набора данных были набраны после 20-недельного гестационного возраста. Однако, если начать лечение на ранних сроках беременности, лечение может быть эффективным, хотя исследований немного, а результаты противоречивы, продемонстрировано снижение частоты ПЭТ на 17% при объединении исследований разного дизайна. Эти авторы стратифицировали пациентов в соответствии со статусом риска для ПЭТ и пришли к выводу, что аспирин может на 25% снизить частоту преэклампсии у женщин, которые считаются подверженными высокому риску развития заболевания. В этом анализе диабет до беременности представлял собой фактор высокого риска. Однако какое-либо преимущество терапии аспирином в снижении частоты ПЭТ в этой группе не было продемонстрировано метаанализом Askie.

В нескольких исследованиях изучается роль аспирина в предотвращении преэклампсии, особенно у женщин с диабетом. Только в два рандомизированных исследования были включены женщины с прегестационным диабетом без хронической гипертензии или установленного заболевания почек. В крупном многоцентровом исследовании сети MFMU изучалась роль аспирина в профилактике ПЭТ у женщин из группы высокого риска, в которую была включена подгруппа из 471 женщины с прегестационным диабетом. Хотя это исследование не продемонстрировало разницы в частоте ПЭТ между группами аспирина и плацебо, женщины были набраны во 2-м триместре (средний гестационный возраст при наборе 18 недель +/- 4 недели). Вполне вероятно, что любое влияние аспирина на плацентацию может наблюдаться только в том случае, если терапия начата в первом триместре. Действительно, недавний метаанализ, изучающий роль аспирина в предотвращении перинатальной смерти, пришел к выводу, что низкие дозы аспирина могут снизить перинатальную смертность при начале лечения до 16 недель по сравнению с более поздним лечением. Следовательно, если аспирин используется для профилактики плацентарной дисфункции, его следует начинать до второй активной фазы инвазии трофобласта, которая начинается с 14-й недели беременности. Ни в одном из рандомизированных исследований, изучающих роль аспирина в профилактике преэклампсии, лечение не начинали в первом триместре, в период беременности, когда он наиболее вероятно оказывает влияние на плацентацию.

9.4 Обоснование и риск/польза Исследуемый лекарственный препарат, который будет использоваться в этом исследовании: Тромалит® 150 мг капсулы пролонгированного действия для приема внутрь. Желатиновая капсула содержит 150 мг антиагреганта ацетилсалициловой кислоты, кукурузный крахмал и сахарозу 20:80. . Tromalyt® является товарным знаком Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Твердые желатиновые капсулы плацебо (Sanitatis®) будут использоваться для пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Эти капсулы внешне идентичны капсулам Tromalyt. Капсулы содержат 198 мг микрокристаллической целлюлозы и 2 мг стеарата магния (Sanitatis®).

. Антитромбоцитарные свойства аспирина могут благотворно влиять на функцию плаценты из-за предполагаемого дисбаланса между тромбоксаном и простациклином, что, как полагают, приводит к неглубокой инвазии плаценты в первом триместре. Способность антитромбоцитарной терапии, такой как аспирин, потенциально оптимизировать плацентарную архитектонику на ранних сроках беременности, может привести к большей вероятности установления плацентарного кровообращения с низким сопротивлением на ранних сроках беременности в этой когорте женщин с микроангиопатическим заболеванием, связанным с сахарным диабетом до беременности. Таким образом, гипотеза исследования заключается в том, что начало приема аспирина в низких дозах в первом триместре беременности может привести к уменьшению неблагоприятных перинатальных исходов, опосредованных плацентарной дисфункцией (а именно, преэклампсии, задержки роста плода, преждевременных родов или перинатальной смерти).