IRLAND: Undersøker rollen til tidlig lavdose aspirin i diabetes (IRELAnD)

Pregestasjonell diabetes representerer en høy risiko for utvikling av svangerskapsforgiftning (PET), med rater av PET innenfor denne gruppen på omtrent 20 %. Kombinasjonen av diabetes og svangerskapsforgiftning gir økt risiko for hypoksi og dødfødsel for svangerskapet. Placental dysfunksjon, på grunn av forstyrret tidlig morkakeutvikling, er sentral i sykdomsprosessen. Tidlig placentasykdom følges måneder senere av kliniske manifestasjoner av PET, som reflekterer utbredt endotelial dysfunksjon som resulterer i vasokonstriksjon, iskemi og økt vaskulær permeabilitet. Selv om ikke alle uønskede perinatale utfall ved diabetes tilskrives placental dysfunksjon, fortjener enhver terapi som gir potensial til å optimalisere placentasjon i denne gruppen nøye oppmerksomhet.

Dosen av aspirin brukt i randomiserte studier varierer fra 50 mg til 150 mg. For noen kvinner, spesielt de med type 2 diabetes-relatert fedme, kan den vanlige dosen på 60 mg være for lav til å ha full effekt på tromboksanproduksjonen. Nylig arbeid fra en av samarbeidspartnerne for denne innsendingen indikerer at 20 % av pasientene i Irland med etablert koronarsykdom er utilstrekkelig "beskyttet" av aspirin, noe som fremgår av et tromboksan B2-nivå på >2,2 (som indikerer blodplateaggregering på mer enn 20 % ). Alder, hypertensjon og vekt ble identifisert som risikofaktorer for en utilstrekkelig aspirinrespons. Videre er randomiserte studier av denne art potensielt kompromittert av manglende evne til å sikre pasientens etterlevelse. Bruken av blodplatefunksjonsanalyser for en undergruppe av deltakerne i dette foreslåtte arbeidet gir potensialet både til å bestemme om kroppsmasseindeks og svangerskapsalder påvirker evnen til å oppnå en optimal biologisk medikamenteffekt og også for å bekrefte pasientens etterlevelse.

Nefropati før graviditet gir en kvinne særlig høy risiko for overlagret svangerskapsforgiftning og fostervekstbegrensning. Mikroalbuminuri er kjent for å være forløperen for diabetisk nefropati. Faktisk anses mikroalbuminuri å være en markør for generalisert endotel dysfunksjon. Hvorvidt subterskelgrader av mikrovaskulær sykdom, som påvist av mikroalbuminuri tidlig i svangerskapet, kan gi økt risiko for svangerskapsforgiftning, er uklart. Videre, om aspirinbehandling kan være til nytte for denne undergruppen med mikroalbuminuri er ikke studert. Den største studien til dags dato for å undersøke forekomsten av mikroalbuminuri ble utført i Danmark, på en kohort på 1200 gravide kvinner med type I diabetes og dokumenterte en firedobling i risiko for å utvikle svangerskapsforgiftning blant mikroalbuminuriske kvinner sammenlignet med normoalbuminuriske diabetiske kvinner. En sekundær analyse av MFMU-aspirinstudien dokumenterte ingen økt risiko for svangerskapsforgiftning blant kvinner med diabetes som hadde proteinuri <499 mg/24 timer tidlig i svangerskapet. En randomisert studie av aspirinbehandling for forebygging av placenta dysfunksjon ved pregestasjonell diabetes kan avklare om aspirinbehandling gir spesiell fordel blant mikroalbuminure kvinner.

Viktigere, selv om NICE har utstedt veiledning om forebygging av hypertensjon i svangerskapet som inkluderer en anbefaling om at kvinner som anses å ha høy risiko for hypertensjon i svangerskapet vurderes for lavdose aspirin etter 12 ukers svangerskapsalder, og pregestasjonell diabetes er oppført som et eksempel på "høy risiko", denne anbefalingen er ikke støttet av randomiserte studier som viser en fordel med aspirinbehandling hos kvinner med diabetes. Videre er denne veiledningen i strid med internasjonale retningslinjer for behandling av diabetes under graviditet, hvorav ingen inkluderer en anbefaling om at aspirin foreskrives til denne gruppen. Dette gjenspeiler mangelen på studier som er gjort på denne høyrisiko-undergruppen og mangelen på bevis hentet fra metaanalyser til fordel for aspirinbehandling i denne gruppen.

Rutinemessig forskrivning av aspirinbehandling for kvinner med eksisterende diabetes representerer ikke standardbehandling i Irland. Mother and Baby CTN er godt posisjonert til å svare på det kliniske spørsmålet her, sentrert om hvorvidt lavdose antiblodplatebehandling under graviditet kan ha potensialet til å optimalisere graviditetsresultatet i denne høyrisikogruppen.

9.2 Prekliniske data Aspirin er et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID) med analgetiske og febernedsettende effekter. Aspirin hemmer også syklooksygenase-isoformene 1 og 2 (COX1/COX2) ved irreversibel acetylering, og hemmer dermed biosyntesen av prostaglandiner og tromboksaner fra arakadonsyre. Aspirins antiplate-effekter relaterer seg til dets hemming av produksjonen av blodplatetromboksan A2, en protrombotisk vasokonstriktor. Denne hemmende effekten er kumulativ ved gjentatt dosering, med fullstendig undertrykkelse av tromboksansyntese av blodplater anslått å skje innen noen få dager etter daglig dosering på 20 til 50 mg, og raskere undertrykkelse forekommer med større doser på 150-300 mg. Mye høyere doser er nødvendig for betennelsesdempende, smertestillende og febernedsettende effekter (3,6-4g daglig).

Dyrestudier viste at ved svært store dosenivåer er aspirin teratogent hos gnagere, med kraniale defekter, nevralrørsdefekter og hjertedefekter blant de mest konsistente funnene. Avkom av matbegrensede rotter som også fikk aspirin 250 mg/kg/dag hadde mer enn dobbelt så høy forekomst av misdannelser som de som fikk aspirin uten matrestriksjoner. De mest bemerkelsesverdige misdannelsene var ribbein- og lemdefekter og navlebrokk. Ved høyere dosenivåer ga aspirin lignende embryotoksisitet hos rhesus-aper. De observerte anomaliene inkluderte nevralrørsdefekter, skjelettmisdannelser og ansiktsspalter. En gjennomgang fra 2003 av eksperimentell dyrelitteratur bemerket diafragmatisk brokk, ventrikkelseptumdefekt eller midtlinjedefekter assosiert med aspirin eller andre NSAIDs. Denne analysen bemerket at den generelle kvaliteten på tilgjengelige rapporter var dårlig, men arbeid hos rotter, med bolusadministrering av maksimal tolerabel dose av aspirin, samt noen reversible COX-1-hemmere, ga konsekvent midtlinje- og hjertedefekter. Hos kaniner, på grunn av maternell toksisitet, kan ikke aspirin administreres i høye nok doser til å produsere utviklingsdefekter.

9.3 Kliniske data Lavdose aspirin har blitt undersøkt for forebygging av svangerskapsforgiftning på grunn av dens negative effekt på tromboksanproduksjonen. En ubalanse mellom prostacyklin og tromboksan spiller en nøkkelrolle i utviklingen av PET og antas å skyldes grunn placentainvasjon og iskemi som oppstår kort tid etter implantasjon, veldig tidlig i første trimester av svangerskapet.

Studier av rollen til aspirin i forebygging av svangerskapsforgiftning hos kvinner med høy risiko har gitt motstridende resultater. Innledende studier antydet en beskyttende effekt. Senere klarte noen større studier ikke å identifisere en fordel med aspirinbehandling, selv om CLASP viste en fordel hos kvinner som ble rammet av tidlig debut av alvorlig svangerskapsforgiftning i en tidligere graviditet.

En metaanalyse, basert på 27 studier på 31 678 kvinner, konkluderte med at aspirin er effektivt for å forhindre svangerskapsforgiftning, selv om effekten, en 10 % reduksjon i PET-forekomst, var for beskjeden til å rettferdiggjøre rutinemessig bruk hos alle kvinner. Forfatterne konkluderte med at "Til tross for et veldig stort datasett, er bevisgrunnlaget for bestemte grupper av høyrisikokvinner fortsatt begrenset". Pre-eksisterende diabetes ble identifisert hos 905 randomiserte kvinner i denne metaanalysen, og forfatterne beregnet en relativ risiko for PET på 0,76 (CI 0,56 til 1,04), og klarte dermed ikke å demonstrere en statistisk signifikant effekt. Det er ikke gitt informasjon om svangerskapsalder ved rekruttering til denne delanalysen, men det ble inkludert svært få studier som rekrutterte kvinner <16 uker. To tredjedeler av det totale datasettet ble rekruttert etter 20 ukers svangerskapsalder. Men hvis den ble startet tidlig i svangerskapet, kan behandlingen være effektiv, selv om studiene er få og resultatene er inkonsekvente, viste en 17 % reduksjon i forekomsten av PET når man kombinerer studier med ulik design. Disse forfatterne stratifiserte pasienter i henhold til risikostatus for PET og konkluderte med at aspirin kan gi en 25 % reduksjon i svangerskapsforgiftning for kvinner som anses å ha høy risiko for å utvikle sykdommen. Pre-gravid diabetes utgjorde en høy risikofaktor i denne analysen. Imidlertid ble ingen fordel med aspirinbehandling for å redusere forekomsten av PET i denne gruppen ikke demonstrert av Askie-metaanalysen.

Få studier undersøker rollen til aspirin for å forebygge svangerskapsforgiftning, spesielt hos kvinner med diabetes. Kun to randomiserte studier har rekruttert kvinner med pregestasjonell diabetes uten kronisk hypertensjon eller etablert nyresykdom. En stor multisenter MFMU Network-studie undersøkte rollen til aspirin i forebygging av PET for høyrisikokvinner, som inkluderte en undergruppe på 471 kvinner med pregestasjonell diabetes. Selv om denne studien ikke viste forskjell i forekomst av PET mellom aspirin- og placebogrupper, ble kvinner rekruttert i 2. trimester (gjennomsnittlig GA ved rekruttering 18 uker +/- 4 uker). Det er sannsynlig at enhver effekt av aspirin på placentasjon bare kan observeres hvis behandlingen startes i første trimester. Faktisk konkluderer en fersk metaanalyse som undersøker rollen til aspirin i forebygging av perinatal død, at lavdose aspirin har potensial til å redusere perinatal dødelighet når det initieres før 16 uker sammenlignet med senere behandling. Derfor, hvis aspirin skal brukes for å forebygge placenta dysfunksjon, må det startes før den andre aktive fasen av trofoblastinvasjonen, som finner sted fra 14 ukers svangerskap og utover. Ingen randomiserte studier som undersøker rollen til aspirin i forebygging av svangerskapsforgiftning har startet behandling i første trimester, svangerskapsperioden der det er mest sannsynlig å ha en effekt på placentasjon.

9.4 Begrunnelse og risikoer/fordeler Utprøvingspreparatet som skal brukes i denne studien: Tromalyt® 150mg depotkapsel for oralt inntak. Gelatinkapselen inneholder 150 mg anti-blodplatemiddel acetylsalisylsyre, maisstivelse og sukrose 20:80. . Tromalyt® er varemerke for Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Placebo harde gelatinkapsler (Sanitatis®) vil bli brukt til pasienter randomisert til placeboarmen. Disse kapslene er eksternt identiske med Tromalyt-kapslene. Kapslene inneholder 198mg mikrokrystallinsk cellulose og 2mg magnesiumstearat (Sanitatis®)

. De antiplate-egenskapene til aspirin kan gi en gunstig effekt på placentafunksjonen, på grunn av den antatte ubalansen mellom tromboksan og prostacyklin som antas å resultere i grunne placentainvasjon i første trimester. Evnen til blodplatehemmende terapi som aspirin for potensielt å optimalisere placentaarkitekturen tidlig i svangerskapet kan føre til større utsikter til at en lavresistens placentasirkulasjon etableres tidlig i svangerskapet i denne gruppen av kvinner med mikroangiopatisk sykdom relatert til diabetes før graviditet. Derfor er studiehypotesen at initiering av lavdose acetylsalisylsyre i første trimester av svangerskapet kan føre til en reduksjon i placental dysfunksjon-mediert uønsket perinatalt utfall (nemlig preeklampsi, fostervekstbegrensning, prematur fødsel eller perinatal død).