IRLAND: Undersöker rollen av tidig lågdos aspirin vid diabetes (IRELAnD)

Pregestationsdiabetes representerar en hög risk för utveckling av preeklampsi (PET), med en PET-frekvens inom denna grupp på cirka 20 %. Kombinationen av diabetes och havandeskapsförgiftning gör att graviditeten löper en ökad risk för hypoxi och dödfödsel. Placental dysfunktion, på grund av störd tidig utveckling av placenta, är central för sjukdomsprocessen. Tidig placentasjukdom följs månader senare av kliniska manifestationer av PET, som återspeglar utbredd endotelial dysfunktion som resulterar i vasokonstriktion, ischemi och ökad vaskulär permeabilitet. Även om inte alla ogynnsamma perinatala utfall i diabetes tillskrivs placenta dysfunktion, förtjänar all behandling som erbjuder potential att optimera placentationen i denna grupp noggrann uppmärksamhet.

Dosen av acetylsalicylsyra som används i randomiserade prövningar varierar från 50 mg till 150 mg. För vissa kvinnor, särskilt de med typ 2-diabetesrelaterad fetma, kan den vanliga dosen på 60 mg vara för låg för att utöva full effekt på tromboxanproduktionen. Nyligen utförd arbete av en av samarbetspartnerna för denna inlämning visar att 20 % av patienterna i Irland med etablerad kranskärlssjukdom är otillräckligt "skyddade" av acetylsalicylsyra, vilket framgår av en tromboxan B2-nivå på >2,2 (vilket indikerar trombocytaggregation på mer än 20 % ). Ålder, högt blodtryck och vikt identifierades som riskfaktorer för ett otillräckligt aspirinsvar. Dessutom kan randomiserade prövningar av detta slag äventyras av en oförmåga att tryggt säkerställa patientens följsamhet. Användningen av blodplättsfunktionsanalyser för en undergrupp av deltagarna i detta föreslagna arbete erbjuder potential både att avgöra om kroppsmassaindex och graviditetsålder påverkar förmågan att uppnå en optimal biologisk läkemedelseffekt och även att bekräfta patientens följsamhet.

Nefropati före graviditeten utsätter en kvinna för en särskilt hög risk för överlagd havandeskapsförgiftning och för fostertillväxtbegränsning. Mikroalbuminuri är känt för att vara föregångaren för diabetisk nefropati. Faktum är att mikroalbuminuri anses vara en markör för generaliserad endotel dysfunktion. Huruvida subtröskelgrader av mikrovaskulär sjukdom, vilket framgår av mikroalbuminuri i tidig graviditet, kan ge en ökad risk för havandeskapsförgiftning, är oklart. Dessutom, om aspirinbehandling kan gynna denna undergrupp med mikroalbuminuri har inte studerats. Den största studien hittills för att undersöka prevalensen av mikroalbuminuri utfördes i Danmark, på en kohort av 1 200 gravida kvinnor med typ I-diabetes och dokumenterade en fyrfaldig ökning av risken att utveckla havandeskapsförgiftning bland kvinnor med mikroalbuminuri jämfört med kvinnor med normoalbuminuridiabetes. En sekundär analys av MFMU-aspirinstudien dokumenterade ingen ökad risk för havandeskapsförgiftning bland kvinnor med diabetes som hade proteinuri <499 mg/24 timmar i början av graviditeten. En randomiserad studie av aspirinbehandling för att förebygga placenta dysfunktion i samband med pregestationsdiabetes kan klargöra om aspirinbehandling ger särskild fördel bland mikroalbuminurika kvinnor.

Viktigt, även om NICE har utfärdat vägledning om förebyggande av högt blodtryck under graviditet som inkluderar en rekommendation att kvinnor som anses ha hög risk för högt blodtryck under graviditeten övervägs för lågdos acetylsalicylsyra efter 12 veckors graviditetsålder, och pregestationsdiabetes listas som ett exempel på "hög risk", denna rekommendation stöds inte av bevis från randomiserade studier som visar en fördel med aspirinbehandling hos kvinnor med diabetes. Dessutom strider denna vägledning mot internationella riktlinjer för behandling av diabetes under graviditet, varav ingen innehåller en rekommendation om att acetylsalicylsyra förskrivs till denna grupp. Detta återspeglar bristen på studier som har gjorts på denna högriskundergrupp och bristen på bevis från metaanalyser till förmån för aspirinbehandling i denna grupp.

Rutinförskrivning av aspirinbehandling för kvinnor med redan existerande diabetes representerar inte standardvård i Irland. Mother and Baby CTN har goda förutsättningar att svara på den kliniska frågan här, centrerad kring huruvida lågdosbehandling mot trombocyter under graviditet kan ha potentialen att optimera graviditetsresultatet i denna högriskgrupp.

9.2 Prekliniska uppgifter Aspirin är ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) med smärtstillande och febernedsättande effekter. Aspirin hämmar också cyklooxygenasisoformerna 1 och 2 (COX1/COX2) genom irreversibel acetylering, vilket hämmar biosyntesen av prostaglandiner och tromboxaner från arachadonsyra. Aspirins antitrombocythämmande effekter relaterar till dess hämning av produktionen av trombocyttromboxan A2, en protrombotisk vasokonstriktor. Denna hämmande effekt är kumulativ vid upprepad dosering, med fullständig undertryckning av trombocytsyntesen beräknas inträffa inom några dagar efter daglig dosering av 20 till 50 mg och snabbare undertryckande inträffar med större doser på 150-300 mg. Mycket högre doser krävs för antiinflammatoriska, smärtstillande och febernedsättande effekter (3,6-4g dagligen).

Djurstudier visade att acetylsalicylsyra vid mycket höga dosnivåer är teratogent hos gnagare, med kraniala defekter, neuralrörsdefekter och hjärtdefekter bland de mest konsekventa fynden. Avkommor till råttor med begränsad mat som även fick aspirin 250 mg/kg/dag hade mer än dubbelt så stor incidens av missbildningar som de som fick acetylsalicylsyra utan födobegränsning. De mest anmärkningsvärda missbildningarna var revbens- och lemdefekter och navelbråck. Vid högre dosnivåer producerade aspirin liknande embryotoxicitet hos rhesusapor. De observerade anomalierna inkluderade neuralrörsdefekter, skelettmissbildningar och ansiktssprickor. En genomgång av försöksdjurslitteraturen från 2003 noterade diafragmabråck, ventrikulär septumdefekt eller medellinjedefekter associerade med acetylsalicylsyra eller andra NSAID. Denna analys noterade att den allmänna kvaliteten på tillgängliga rapporter var dålig, men arbete på råttor, med bolusadministrering av den maximala tolererbara dosen av acetylsalicylsyra, såväl som några reversibla COX-1-hämmare, gav konsekvent mittlinje- och hjärtdefekter. Hos kaniner, på grund av maternell toxicitet, kan aspirin inte administreras i tillräckligt höga dosnivåer för att ge utvecklingsdefekter.

9.3 Kliniska data Lågdosacetylsalicylsyra har undersökts för att förebygga preeklampsi på grund av dess negativa effekt på tromboxanproduktionen. En obalans mellan prostacyklin och tromboxan spelar en nyckelroll i utvecklingen av PET och tros bero på ytlig placentainvasion och ischemi som inträffar kort efter implantation, mycket tidigt i graviditetens första trimester.

Studier av acetylsalicylsyrans roll i förebyggandet av havandeskapsförgiftning hos kvinnor med hög risk har gett motstridiga resultat. Inledande studier antydde en skyddande effekt. Därefter kunde några större studier inte identifiera en fördel med aspirinbehandling även om CLASP visade en fördel hos kvinnor som drabbats av tidig debut av svår havandeskapsförgiftning under en tidigare graviditet.

En metaanalys, baserad på 27 studier på 31 678 kvinnor, drog slutsatsen att acetylsalicylsyra är effektivt för att förebygga havandeskapsförgiftning, även om effekten, en 10% minskning av PET-incidensen, var för blygsam för att motivera rutinmässig användning hos alla kvinnor. Författarna drog slutsatsen att "Trots en mycket stor datauppsättning är evidensbasen för särskilda grupper av högriskkvinnor fortfarande begränsad". Redan existerande diabetes identifierades hos 905 randomiserade kvinnor i denna metaanalys och författarna beräknade en relativ risk för PET på 0,76 (CI 0,56 till 1,04), och kunde således inte visa en statistiskt signifikant effekt. Ingen information lämnas om graviditetsålder vid rekrytering till denna delanalys, men mycket få studier inkluderades som rekryterade kvinnor <16 veckor. Två tredjedelar av den totala datamängden rekryterades efter 20 veckors graviditetsålder. Men om den påbörjas tidigt i graviditeten kan behandlingen vara effektiv, även om studierna är få och resultaten är inkonsekventa, visade en 17 % minskning av förekomsten av PET när studier av olika design kombinerades. Dessa författare stratifierade patienter efter riskstatus för PET och drog slutsatsen att acetylsalicylsyra kan ge en 25 % minskning av preeklampsi för kvinnor som anses ha hög risk att utveckla sjukdomen. Pre-gravid diabetes utgjorde en hög riskfaktor i denna analys. Någon fördel med aspirinbehandling för att minska förekomsten av PET i denna grupp visades dock inte av Askie-metaanalysen.

Få studier undersöker rollen av acetylsalicylsyra för att förebygga havandeskapsförgiftning specifikt hos kvinnor med diabetes. Endast två randomiserade studier har rekryterat kvinnor med pregestationsdiabetes utan kronisk hypertoni eller etablerad njursjukdom. En stor multicenter MFMU Network-studie undersökte rollen av acetylsalicylsyra i förebyggande av PET för högriskkvinnor, som inkluderade en undergrupp av 471 kvinnor med pregestationell diabetes. Även om denna studie inte visade någon skillnad i incidensen av PET mellan acetylsalicylsyra- och placebogrupper, rekryterades kvinnor under den andra trimestern (medelvärde för GA vid rekrytering 18 veckor +/- 4 veckor). Det är troligt att någon effekt av acetylsalicylsyra på placentation endast kan observeras om behandlingen påbörjas under första trimestern. Faktum är att en färsk metaanalys som undersöker acetylsalicylsyrans roll för att förebygga perinatal död drar slutsatsen att lågdos acetylsalicylsyra har potential att minska perinatal dödlighet när den påbörjas före 16 veckor jämfört med senare behandling. Därför, om acetylsalicylsyra ska användas för att förebygga placenta dysfunktion, måste det initieras före den andra aktiva fasen av trofoblastinvasionen, som äger rum från 14 veckors graviditet och framåt. Inga randomiserade studier som undersöker acetylsalicylsyrans roll för att förebygga havandeskapsförgiftning har inlett behandling under den första trimestern, den graviditetsperiod då det är mest sannolikt att det påverkar placentationen.

9.4 Bakgrund och risker/fördelar Det prövningsläkemedel som ska användas i denna prövning: Tromalyt® 150mg depotkapsel för oralt intag. Gelatinkapseln innehåller 150 mg trombocythämmande medel acetylsalicylsyra, majsstärkelse och sackaros 20:80. . Tromalyt® är ett varumärke som tillhör Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Placebo-hårda gelatinkapslar (Sanitatis®) kommer att användas för patienter som randomiserats till placeboarmen. Dessa kapslar är externt identiska med Tromalyt-kapseln. Kapslarna innehåller 198 mg mikrokristallin cellulosa och 2 mg magnesiumstearat (Sanitatis®)

. Acetylsalicylsyrans trombocythämmande egenskaper kan ge en gynnsam effekt på placentafunktionen, på grund av den förmodade obalansen mellan tromboxan och prostacyklin som tros leda till ytlig placentainvasion under första trimestern. Förmågan hos trombocythämmande terapi som acetylsalicylsyra att potentiellt optimera placentaarkitekturen tidigt i graviditeten kan leda till större utsikter att en lågresistens placentacirkulation etableras tidigt i graviditeten i denna kohort av kvinnor med mikroangiopatisk sjukdom relaterad till diabetes före graviditeten. Därför är studiehypotesen att initiering av lågdos acetylsalicylsyra under graviditetens första trimester kan leda till en minskning av placental dysfunktion-medierat negativt perinatalt utfall (nämligen havandeskapsförgiftning, fostertillväxtbegränsning, för tidig födsel eller perinatal död).