Ierland: onderzoek naar de rol van vroege lage dosis aspirine bij diabetes (IRELAnD)

Pregestationele diabetes vertegenwoordigt een hoog risico op de ontwikkeling van pre-eclampsie (PET), met PET-percentages binnen deze groep van ongeveer 20%. De combinatie van diabetes en pre-eclampsie brengt de zwangerschap met een verhoogd risico op hypoxie en doodgeboorte. Placentale disfunctie, als gevolg van een verstoorde vroege ontwikkeling van de placenta, staat centraal in het ziekteproces. Vroege placentaziekte wordt maanden later gevolgd door klinische manifestaties van PET, die een wijdverspreide endotheliale disfunctie weerspiegelen, resulterend in vasoconstrictie, ischemie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Hoewel niet alle ongunstige perinatale uitkomsten bij diabetes worden toegeschreven aan placentadisfunctie, verdient elke therapie die de mogelijkheid biedt om de placentatie in deze groep te optimaliseren, bijzondere aandacht.

De dosis aspirine die in gerandomiseerde onderzoeken wordt gebruikt, varieert van 50 mg tot 150 mg. Voor sommige vrouwen, met name vrouwen met diabetes-gerelateerde obesitas type 2, kan de veelgebruikte dosis van 60 mg te laag zijn om een ​​volledig effect op de tromboxaanproductie uit te oefenen. Recent werk van een van de medewerkers voor deze inzending geeft aan dat 20% van de patiënten in Ierland met vastgestelde coronaire hartziekte onvoldoende 'beschermd' zijn door aspirine, zoals blijkt uit een tromboxaan B2-niveau van> 2,2 (wat duidt op aggregatie van bloedplaatjes van meer dan 20% ). Leeftijd, hypertensie en gewicht werden geïdentificeerd als risicofactoren voor een ontoereikende aspirinerespons. Bovendien worden gerandomiseerde studies van deze aard mogelijk gecompromitteerd door het onvermogen om met vertrouwen de therapietrouw van de patiënt te garanderen. Het gebruik van bloedplaatjesfunctietesten voor een subgroep van de deelnemers aan dit voorgestelde werk biedt de mogelijkheid om zowel te bepalen of de body mass index en de zwangerschapsduur het vermogen om een ​​optimaal biologisch geneesmiddeleffect te bereiken beïnvloeden als ook om de therapietrouw van de patiënt te bevestigen.

Pre-zwangerschapsnefropathie plaatst een vrouw met een bijzonder hoog risico op gesuperponeerde pre-eclampsie en op groeivertraging van de foetus. Microalbuminurie staat bekend als de voorloper van diabetische nefropathie. Microalbuminurie wordt inderdaad beschouwd als een marker van gegeneraliseerde endotheliale disfunctie. Het is onduidelijk of subdrempelgraden van microvasculaire aandoeningen, zoals blijkt uit microalbuminurie in de vroege zwangerschap, een verhoogd risico op pre-eclampsie kunnen inhouden. Bovendien is niet onderzocht of aspirinetherapie deze subgroep met microalbuminurie ten goede kan komen. De grootste studie tot nu toe om de prevalentie van microalbuminurie te onderzoeken, werd uitgevoerd in Denemarken, op een cohort van 1.200 zwangere vrouwen met diabetes type I en documenteerde een viervoudige toename van het risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie bij vrouwen met microalbuminurie in vergelijking met vrouwen met normoalbuminurie. Een secundaire analyse van de MFMU-aspirinestudie documenteerde geen verhoogd risico op pre-eclampsie bij vrouwen met diabetes die proteïnurie <499 mg/24 uur hadden tijdens de vroege zwangerschap. Een gerandomiseerde studie van aspirinetherapie voor de preventie van placentadisfunctie bij pregestationele diabetes kan verduidelijken of aspirinetherapie een bijzonder voordeel oplevert bij vrouwen met microalbuminurie.

Belangrijk is dat, hoewel NICE richtlijnen heeft uitgegeven over de preventie van hypertensie tijdens de zwangerschap, waaronder een aanbeveling dat vrouwen die geacht worden een hoog risico te lopen op hypertensie tijdens de zwangerschap in aanmerking komen voor een lage dosis aspirine na een zwangerschapsduur van 12 weken, en pregestationele diabetes wordt vermeld als een voorbeeld van 'hoog risico', deze aanbeveling wordt niet ondersteund door gerandomiseerd onderzoek dat een voordeel aantoont van aspirinetherapie bij vrouwen met diabetes. Bovendien is deze richtlijn in strijd met internationale richtlijnen voor de behandeling van diabetes tijdens de zwangerschap, die geen enkele aanbeveling bevatten om aspirine aan deze groep voor te schrijven. Dit weerspiegelt het gebrek aan onderzoeken die zijn gedaan naar deze subgroep met een hoog risico en het gebrek aan bewijs dat is verkregen uit meta-analyses ten gunste van aspirinetherapie in deze groep.

Het routinematig voorschrijven van aspirinetherapie voor vrouwen met reeds bestaande diabetes is in Ierland geen standaardzorg. De CTN voor moeder en baby is goed geplaatst om de klinische vraag hier te beantwoorden, gericht op de vraag of een lage dosis plaatjesaggregatieremmers tijdens de zwangerschap het potentieel heeft om de zwangerschapsuitkomst in deze risicogroep te optimaliseren.

9.2 Preklinische gegevens Aspirine is een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) met analgetische en antipyretische effecten. Aspirine remt ook de cyclo-oxygenase-isovormen 1 en 2 (COX1/COX2) door onomkeerbare acetylering, waardoor de biosynthese van prostaglandinen en tromboxanen uit arachadonzuur wordt geremd. De antibloedplaatjeseffecten van aspirine houden verband met de remming van de productie van bloedplaatjestromboxaan A2, een protrombotische vasoconstrictor. Dit remmende effect is cumulatief bij herhaalde dosering, waarbij naar schatting volledige onderdrukking van de synthese van bloedplaatjestromboxaan optreedt binnen enkele dagen na dagelijkse dosering van 20 tot 50 mg en snellere onderdrukking treedt op bij hogere doseringen van 150-300 mg. Er zijn veel hogere doses nodig voor ontstekingsremmende, pijnstillende en koortswerende effecten (3,6-4 g per dag).

Dierstudies toonden aan dat aspirine bij zeer hoge doses teratogeen is bij knaagdieren, met craniale defecten, neurale buisdefecten en hartdefecten als de meest consistente bevindingen. Nakomelingen van ratten met een voedselbeperking die ook aspirine 250 mg/kg/dag kregen, hadden meer dan twee keer zoveel misvormingen als degenen die aspirine kregen zonder voedselbeperking. De meest opvallende misvormingen waren defecten aan ribben en ledematen en navelbreuken. Bij hogere dosisniveaus veroorzaakte aspirine vergelijkbare embryotoxiciteit bij resusapen. De waargenomen anomalieën omvatten neurale buisdefecten, misvormingen van het skelet en gezichtsspleten. Een beoordeling uit 2003 van de literatuur over proefdieren vermeldde diafragmatische hernia, ventrikelseptumdefect of middellijndefecten geassocieerd met aspirine of andere NSAID's. Uit deze analyse bleek dat de algemene kwaliteit van de beschikbare rapporten slecht was, maar werk bij ratten, met bolustoediening van de maximaal verdraagbare dosis aspirine, evenals enkele reversibele COX-1-remmers, produceerde consequent middellijn- en hartafwijkingen. Bij konijnen kan aspirine vanwege maternale toxiciteit niet worden toegediend in een dosis die hoog genoeg is om ontwikkelingsstoornissen te veroorzaken.

9.3 Klinische gegevens Een lage dosis aspirine is onderzocht voor de preventie van pre-eclampsie vanwege het negatieve effect op de productie van tromboxaan. Een disbalans tussen prostacycline en tromboxaan speelt een sleutelrol bij de ontwikkeling van PET en wordt verondersteld het gevolg te zijn van ondiepe placenta-invasie en ischemie die kort na implantatie optreden, zeer vroeg in het eerste trimester van de zwangerschap.

Studies naar de rol van aspirine bij de preventie van pre-eclampsie bij vrouwen met een hoog risico hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Eerste studies suggereerden een beschermend effect. Vervolgens konden enkele grotere onderzoeken geen voordeel van aspirinetherapie aantonen, hoewel CLASP wel een voordeel aantoonde bij vrouwen die in een eerdere zwangerschap last hadden van vroege ernstige pre-eclampsie.

Een meta-analyse, gebaseerd op 27 onderzoeken bij 31.678 vrouwen, concludeerde dat aspirine effectief is bij het voorkomen van pre-eclampsie, hoewel het effect, een vermindering van de PET-incidentie met 10%, te bescheiden was om routinematig gebruik bij alle vrouwen te rechtvaardigen. De auteurs concludeerden dat 'ondanks een zeer grote dataset, de bewijsbasis voor bepaalde groepen vrouwen met een hoog risico beperkt blijft'. Reeds bestaande diabetes werd geïdentificeerd bij 905 gerandomiseerde vrouwen in deze meta-analyse en de auteurs berekenden een relatief risico voor PET van 0,76 (CI 0,56 tot 1,04), waardoor ze geen statistisch significant effect konden aantonen. Er wordt geen informatie verstrekt over de zwangerschapsduur bij rekrutering voor deze subanalyse, maar er zijn zeer weinig studies opgenomen waarin vrouwen <16 weken werden gerekruteerd. Tweederde van de totale dataset werd gerekruteerd na een zwangerschapsduur van 20 weken. Als de behandeling echter vroeg in de zwangerschap wordt gestart, kan deze effectief zijn, hoewel er maar weinig onderzoeken zijn en de resultaten niet consistent zijn, een vermindering van 17% in de incidentie van PET werd aangetoond bij het combineren van onderzoeken met een verschillende opzet. Deze auteurs stratificeerden patiënten volgens risicostatus voor PET en concludeerden dat aspirine een vermindering van 25% van pre-eclampsie kan veroorzaken bij vrouwen die geacht worden een hoog risico te lopen om de ziekte te ontwikkelen. Pre-zwangerschapsdiabetes vormde een hoge risicofactor in deze analyse. Elk voordeel van aspirinetherapie bij het verminderen van de incidentie van PET in deze groep werd echter niet aangetoond door de Askie-meta-analyse.

Weinig studies onderzoeken de rol van aspirine bij het voorkomen van pre-eclampsie, specifiek bij vrouwen met diabetes. Slechts twee gerandomiseerde onderzoeken hebben vrouwen gerekruteerd met pregestationele diabetes zonder chronische hypertensie of vastgestelde nierziekte. Een grote multicenter MFMU Network-studie onderzocht de rol van aspirine bij de preventie van PET voor vrouwen met een hoog risico, waaronder een subgroep van 471 vrouwen met pregestationele diabetes. Hoewel deze studie geen verschil aantoonde in de incidentie van PET tussen aspirine- en placebogroepen, werden vrouwen gerekruteerd in het 2e trimester (gemiddelde GA bij rekrutering 18 weken +/- 4 weken). Het is aannemelijk dat enig effect van aspirine op de placenta alleen kan worden waargenomen als de therapie in het eerste trimester wordt gestart. Een recente meta-analyse die de rol van aspirine bij de preventie van perinatale sterfte onderzoekt, concludeert inderdaad dat een lage dosis aspirine het potentieel heeft om de perinatale mortaliteit te verminderen wanneer deze vóór 16 weken wordt gestart in vergelijking met latere behandeling. Daarom, als aspirine moet worden gebruikt voor de preventie van placenta-disfunctie, moet het worden gestart vóór de tweede actieve fase van trofoblastinvasie, die plaatsvindt vanaf een zwangerschap van 14 weken. Er zijn geen gerandomiseerde studies die de rol van aspirine bij de preventie van pre-eclampsie onderzoeken, waarbij de behandeling is gestart in het eerste trimester, de zwangerschapsperiode waarin aspirine het meest waarschijnlijk een effect heeft op de placentatie.

9.4 Achtergrond en risico's/voordelen Het onderzoeksgeneesmiddel dat in dit onderzoek zal worden gebruikt: Tromalyt® 150 mg capsule met verlengde afgifte voor orale inname. De gelatinecapsule bevat 150 mg trombocytenaggregatieremmer acetylsalicylzuur, maïszetmeel en sucrose 20:80. . Tromalyt® is een handelsmerk van Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Placebo harde gelatinecapsules (Sanitatis®) zullen worden gebruikt voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar de placebo-arm. Deze capsules zijn uiterlijk identiek aan de Tromalyt-capsule. De capsules bevatten 198 mg microkristallijne cellulose en 2 mg magnesiumstearaat (Sanitatis®)

. De plaatjesaggregatieremmende eigenschappen van aspirine kunnen een gunstig effect hebben op de placentafunctie, vanwege de vermeende onbalans tussen tromboxaan en prostacycline waarvan wordt aangenomen dat deze resulteert in oppervlakkige placenta-invasie in het eerste trimester. Het vermogen van plaatjesaggregatieremmende therapie, zoals aspirine, om de placenta-architectuur vroeg in de zwangerschap mogelijk te optimaliseren, kan leiden tot een grotere kans op een placentaire circulatie met lage weerstand vroeg in de zwangerschap bij dit cohort van vrouwen met microangiopathische ziekte die verband houdt met diabetes vóór de zwangerschap. Daarom is de onderzoekshypothese dat het starten van een lage dosis aspirine in het eerste trimester van de zwangerschap kan leiden tot een vermindering van door placentale disfunctie gemedieerde ongunstige perinatale uitkomst (namelijk pre-eclampsie, foetale groeirestrictie, vroeggeboorte of perinatale dood).