IRLANTI: Varhaisen pieniannoksisen aspiriinin roolin tutkiminen diabeteksessa (IRELAnD)

Pregestaatiodiabetes edustaa suurta riskiä preeklampsian (PET) kehittymiselle, ja PET-aste tässä ryhmässä on noin 20 %. Diabeteksen ja preeklampsian yhdistelmä lisää raskauden riskiä hypoksialle ja kuolleena syntymälle. Istukan toimintahäiriö, joka johtuu epäjärjestyneestä istukan varhaisesta kehityksestä, on keskeinen sairausprosessissa. Varhaista istukkasairautta seuraa kuukausia myöhemmin PET:n kliiniset ilmenemismuodot, jotka heijastavat laajalle levinnyttä endoteelin toimintahäiriötä, joka johtaa vasokonstriktioon, iskemiaan ja lisääntyneeseen verisuonien läpäisevyyteen. Vaikka kaikki diabeteksen perinataaliset haitalliset tulokset eivät johdu istukan toimintahäiriöstä, kaikki terapiat, jotka tarjoavat mahdollisuuden optimoida istukan muodostumista tässä ryhmässä, ansaitsevat erityistä huomiota.

Satunnaistetuissa tutkimuksissa käytetty aspiriiniannos vaihtelee 50 mg:sta 150 mg:aan. Joillekin naisille, erityisesti niille, joilla on tyypin 2 diabetekseen liittyvä liikalihavuus, yleisesti käytetty 60 mg:n annos voi olla liian alhainen, jotta se vaikuttaisi täysimääräisesti tromboksaanin tuotantoon. Erään tämän ehdotuksen yhteistyökumppanin äskettäinen työ osoittaa, että 20 %:lla Irlannin potilaista, joilla on todettu sepelvaltimotauti, ei ole riittävästi "suojausta" aspiriinilla, mistä on osoituksena tromboksaani B2 -taso > 2,2 (osoittaa yli 20 %:n verihiutaleiden aggregaatiota). ). Ikä, verenpainetauti ja paino tunnistettiin riittämättömän aspiriinivasteen riskitekijöiksi. Lisäksi tällaiset satunnaistetut kokeet voivat vaarantua, koska potilas ei pysty varmuudella varmistamaan hoitomyöntyvyyttä. Verihiutaleiden toimintamääritysten käyttö tämän ehdotetun työn osanottajien alaryhmälle tarjoaa mahdollisuuden sekä määrittää, vaikuttavatko painoindeksi ja raskausikä kykyyn saavuttaa optimaalinen biologinen lääkevaikutus, että myös vahvistaa potilaan hoitomyöntyvyys.

Raskautta edeltävä nefropatia asettaa naiselle erityisen suuren riskin preeklampsialle ja sikiön kasvun hidastumiselle. Mikroalbuminuria tiedetään olevan diabeettisen nefropatian edelläkävijä. Itse asiassa mikroalbuminuriaa pidetään yleistyneen endoteelin toimintahäiriön merkkinä. On epäselvää, voivatko kynnyksen alapuolella olevat mikroverisuonitaudit, kuten mikroalbuminuria osoittaa raskauden alkuvaiheessa, lisätä preeklampsian riskiä. Lisäksi ei ole tutkittu, voiko aspiriinihoito hyötyä tälle alaryhmälle, jolla on mikroalbuminuria. Tähän mennessä suurin tutkimus mikroalbuminurian esiintyvyyden selvittämiseksi tehtiin Tanskassa 1 200 raskaana olevan naisen kohortissa, joilla oli tyypin I diabetes, ja siinä dokumentoitiin nelinkertainen riski sairastua preeklampsiaan mikroalbuminuriasta sairastavilla naisilla verrattuna normoalbuminuriadiabeettisiin naisiin. MFMU-aspiriinitutkimuksen toissijainen analyysi ei osoittanut lisääntynyttä preeklampsian riskiä diabeetikoilla naisilla, joilla oli proteinuria <499 mg/24h alkuraskauden aikana. Satunnaistettu koe aspiriinihoidosta istukan toimintahäiriön ehkäisemiseksi raskauden jälkeisen diabeteksen yhteydessä saattaa selventää, onko aspiriinihoidosta erityistä hyötyä mikroalbuminuurisilla naisilla.

Tärkeää on, että vaikka NICE on julkaissut ohjeet kohonneen verenpaineen ehkäisystä raskauden aikana, jotka sisältävät suosituksen, jonka mukaan naisille, joilla katsotaan olevan suuri riski sairastua korkeaan verenpaineeseen raskauden aikana, harkitaan pieniannoksista aspiriinia 12 raskausviikon jälkeen, ja esiraskausdiabetes on listattu Tämä suositus on esimerkki "korkeasta riskistä", joten satunnaistettujen tutkimusten näyttöä ei tueta, jotka osoittaisivat aspiriinihoidon hyödyn diabetesta sairastavilla naisilla. Lisäksi tämä ohje on ristiriidassa raskauden diabeteksen hoitoa koskevien kansainvälisten ohjeiden kanssa, joista yksikään ei sisällä suositusta aspiriinin määräämisestä tälle ryhmälle. Tämä kuvastaa tätä korkean riskin alaryhmää koskevien tutkimusten puutetta ja meta-analyyseistä kerättyjen todisteiden niukkuutta aspiriinihoidon puolesta tässä ryhmässä.

Aspiriinihoidon rutiinimääräys naisille, joilla on ennestään diabetes, ei ole tavanomaista hoitoa Irlannissa. Äidin ja vauvan CTN on hyvässä asemassa vastaamaan kliiniseen kysymykseen, joka keskittyy siihen, voiko pieniannoksisella verihiutaleiden vastaisella hoidolla raskauden aikana optimoida raskauden lopputulos tässä korkean riskin ryhmässä.

9.2 Prekliiniset tiedot Aspiriini on ei-steroidinen tulehduskipulääke (NSAID), jolla on kipua lievittävä ja antipyreettinen vaikutus. Aspiriini estää myös syklo-oksigenaasin isoformeja 1 ja 2 (COX1/COX2) palautumattomalla asetylaatiolla, mikä estää prostaglandiinien ja tromboksaanien biosynteesiä arakadonihaposta. Aspiriinin verihiutaleita estävät vaikutukset liittyvät sen verihiutaleiden tromboksaani A2:n, protromboottisen vasokonstriktoriaineen, tuotannon estoon. Tämä estävä vaikutus on kumulatiivista toistuvan annostelun yhteydessä, ja verihiutaleiden tromboksaanisynteesin täydellisen tukahdutuksen arvioidaan tapahtuvan muutaman päivän kuluessa päivittäisen 20–50 mg:n annostelun jälkeen ja nopeampaa suppressiota suuremmilla 150–300 mg:n annoksilla. Paljon suurempia annoksia tarvitaan tulehdusta, kipua lievittävään ja kuumetta alentavaan vaikutukseen (3,6-4 g päivässä).

Eläintutkimukset osoittivat, että erittäin suurilla annoksilla aspiriini on teratogeeninen jyrsijöille, ja kallovauriot, hermoputkivauriot ja sydänvauriot ovat johdonmukaisimpia löydöksiä. Ruokarajoitteisten rottien jälkeläisillä, jotka saivat myös aspiriinia 250 mg/kg/vrk, oli yli kaksi kertaa enemmän epämuodostumia kuin niillä, jotka saivat aspiriinia ilman ruokarajoituksia. Merkittävimmät epämuodostumat olivat kylkiluiden ja raajojen viat sekä napatyrät. Suuremmilla annoksilla aspiriini aiheutti samanlaista alkiotoksisuutta reesusapinoissa. Havaittuihin poikkeavuuksiin sisältyi hermoputkivirheitä, luuston epämuodostumia ja kasvojen halkeamia. Vuoden 2003 katsauksessa kokeellisesta eläinkirjallisuudesta havaittiin palleatyrä, kammioväliseinävaurio tai aspiriiniin tai muihin tulehduskipulääkkeisiin liittyviä keskiviivan vikoja. Tässä analyysissä havaittiin, että saatavilla olevien raporttien yleinen laatu oli heikko, mutta ne toimivat rotilla, kun aspiriinia annettiin bolusannoksena suurimmalla siedettävällä annoksella, samoin kuin jotkin palautuvat COX-1-estäjät, tuottivat johdonmukaisesti keskiviiva- ja sydänvaurioita. Kaneille emolle toksisuuden vuoksi aspiriinia ei voida antaa riittävän korkeina annoksina kehityshäiriöiden aiheuttamiseksi.

9.3 Kliiniset tiedot Pieniä annoksia aspiriinia on tutkittu preeklampsian ehkäisyssä sen negatiivisen vaikutuksen vuoksi tromboksaanin tuotantoon. Prostasykliinin ja tromboksaanin välinen epätasapaino on avainasemassa PET:n kehittymisessä, ja sen uskotaan johtuvan matalasta istukan invaasiosta ja iskemiasta, joka tapahtuu pian implantaation jälkeen, hyvin varhain raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana.

Tutkimukset aspiriinin roolista preeklampsian ehkäisyssä korkean riskin naisilla ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Alkututkimukset ehdottivat suojaavaa vaikutusta. Myöhemmin joissakin suuremmissa tutkimuksissa ei onnistuttu tunnistamaan aspiriinihoidon hyötyä, vaikka CLASP osoitti hyödyn naisilla, jotka kärsivät varhain alkaneesta vaikeasta preeklampsiasta aiemman raskauden aikana.

Metaanalyysi, joka perustui 27 tutkimukseen 31 678 naisella, päätteli, että aspiriini ehkäisee tehokkaasti preeklampsiaa, vaikka vaikutus, 10 % PET:n ilmaantuvuuden väheneminen, oli liian vaatimaton oikeuttaakseen rutiininomaisen käytön kaikilla naisilla. Kirjoittajat päättelivät, että "erittäin laajasta tietojoukosta huolimatta näyttöpohja tiettyjen riskialttiiden naisten ryhmien osalta on edelleen rajallinen". Aiemmin olemassa oleva diabetes tunnistettiin 905 satunnaistetulla naisella tässä metaanalyysissä, ja kirjoittajat laskivat PET:n suhteelliseksi riskiksi 0,76 (CI 0,56 - 1,04), joten tilastollisesti merkitsevää vaikutusta ei pystytty osoittamaan. Tätä osaanalyysiä varten ei ole annettu tietoja raskausiästä rekrytointihetkellä, mutta hyvin harvat tutkimukset sisälsivät alle 16 viikkoa naisia. Kaksi kolmasosaa koko datajoukosta rekrytoitiin 20 viikon raskausiän jälkeen. Kuitenkin, jos hoito aloitetaan varhain raskauden aikana, hoito voi olla tehokas, vaikka tutkimuksia on vähän ja tulokset ovat epäjohdonmukaisia, se osoitti 17 %:n laskun PET:n ilmaantuvuudessa, kun yhdistetään erityyppisiä tutkimuksia. Nämä kirjoittajat jakavat potilaat PET:n riskitilanteen mukaan ja päättelivät, että aspiriini voi vähentää preeklampsiaa 25 % naisilla, joilla katsottiin olevan suuri riski sairastua tautiin. Raskautta edeltävä diabetes oli tässä analyysissä suuri riskitekijä. Askien metaanalyysi ei kuitenkaan osoittanut mitään aspiriinihoidon hyötyä PET:n esiintyvyyden vähentämisessä tässä ryhmässä.

Harvat tutkimukset tutkivat aspiriinin roolia preeklampsian ehkäisyssä erityisesti naisilla, joilla on diabetes. Vain kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa on rekrytoitu naisia, joilla on esiraskausdiabetes ilman kroonista verenpainetautia tai todettua munuaissairautta. Laaja MFMU-verkoston monikeskustutkimus tutki aspiriinin roolia PET:n ehkäisyssä korkean riskin naisilla, johon kuului 471 naisen alaryhmä, joilla oli raskaudenaikainen diabetes. Vaikka tämä tutkimus ei osoittanut eroa PET:n esiintyvyydessä aspiriini- ja plaseboryhmien välillä, naiset otettiin mukaan 2. kolmanneksella (keskimääräinen GA rekrytoinnin yhteydessä 18 viikkoa +/- 4 viikkoa). On todennäköistä, että aspiriinin vaikutus istukan muodostumiseen voidaan havaita vain, jos hoito aloitetaan ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Äskettäinen metaanalyysi, jossa tutkittiin aspiriinin roolia perinataalisen kuoleman ehkäisyssä, päättelee, että pieniannoksinen aspiriini voi vähentää perinataalista kuolleisuutta, kun se aloitetaan ennen 16 viikkoa verrattuna myöhempään hoitoon. Siksi, jos aspiriinia käytetään istukan toimintahäiriön ehkäisyyn, se on aloitettava ennen trofoblastien hyökkäyksen toista aktiivista vaihetta, joka alkaa 14. raskausviikolla. Mikään satunnaistetuissa tutkimuksissa, joissa on tutkittu aspiriinin roolia preeklampsian ehkäisyssä, ei ole aloitettu hoitoa ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, jolloin se todennäköisimmin vaikuttaa istukan muodostumiseen.

9.4 Perustelut ja riskit/edut Tässä tutkimuksessa käytettävä tutkimuslääke: Tromalyt® 150 mg depotkapseli suun kautta nautittavaksi. Gelatiinikapseli sisältää 150 mg verihiutaleiden estoainetta asetyylisalisyylihappoa, maissitärkkelystä ja sakkaroosia 20:80. . Tromalyt® on Meda Pharma SL:n tavaramerkki (Reg 59.210).

Plasebokovia gelatiinikapseleita (Sanitatis®) käytetään potilaille, jotka on satunnaistettu lumelääkeryhmään. Nämä kapselit ovat ulkoisesti identtisiä Tromalyt-kapselin kanssa. Kapselit sisältävät 198mg mikrokiteistä selluloosaa ja 2mg magnesiumstearaattia (Sanitatis®)

. Aspiriinin verihiutaleita estävät ominaisuudet voivat vaikuttaa istukan toimintaan suotuisasti tromboksaanin ja prostasykliinin välisen oletetun epätasapainon vuoksi, jonka uskotaan johtavan matalaan istukan tunkeutumiseen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Verihiutaleiden vastaisen hoidon, kuten aspiriinin, kyky optimoida istukan rakennetta potentiaalisesti varhaisessa raskaudessa, voi olla suurempi mahdollisuus matalaresistenssisen istukan verenkierron muodostumiseen raskauden alkuvaiheessa tässä raskautta edeltävään diabetekseen liittyvässä mikroangiopaattisessa sairaudessa kärsivien naisten kohortissa. Siksi tutkimuksen hypoteesi on, että pieniannoksisen aspiriinin käytön aloittaminen raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana voi johtaa istukan toimintahäiriön aiheuttaman haitallisen perinataalisen lopputuloksen vähenemiseen (eli preeklampsiaan, sikiön kasvun rajoittumiseen, ennenaikaiseen synnytykseen tai perinataaliseen kuolemaan).