IRLANDE : Enquête sur le rôle de l'aspirine précoce à faible dose dans le diabète (IRELAnD)

Le diabète prégestationnel représente un risque élevé d'évolution de la prééclampsie (PET), avec des taux de TEP au sein de ce groupe d'environ 20 %. La combinaison du diabète et de la prééclampsie expose la grossesse à un risque accru d'hypoxie et de mortinaissance. Le dysfonctionnement placentaire, dû à un développement placentaire précoce désordonné, est au cœur du processus pathologique. La maladie placentaire précoce est suivie des mois plus tard par des manifestations cliniques de TEP, qui reflètent un dysfonctionnement endothélial généralisé entraînant une vasoconstriction, une ischémie et une perméabilité vasculaire accrue. Bien que tous les résultats périnatals indésirables du diabète ne soient pas attribués à un dysfonctionnement placentaire, toute thérapie offrant le potentiel d'optimiser la placentation dans ce groupe mérite une attention particulière.

La dose d'aspirine utilisée dans les essais randomisés varie de 50 mg à 150 mg. Pour certaines femmes, en particulier celles souffrant d'obésité liée au diabète de type 2, la dose de 60 mg couramment utilisée peut être trop faible pour exercer un effet complet sur la production de thromboxane. Des travaux récents de l'un des collaborateurs de cette soumission indiquent que 20 % des patients en Irlande atteints d'une maladie coronarienne établie sont insuffisamment « protégés » par l'aspirine, comme en témoigne un taux de thromboxane B2 > 2,2 (indiquant une agrégation plaquettaire supérieure à 20 % ). L'âge, l'hypertension et le poids ont été identifiés comme facteurs de risque d'une réponse inadéquate à l'aspirine. De plus, les essais randomisés de cette nature sont potentiellement compromis par une incapacité à garantir en toute confiance l'observance du patient. L'utilisation d'analyses de la fonction plaquettaire pour un sous-groupe de participants à ce projet de travail offre la possibilité à la fois de déterminer si l'indice de masse corporelle et l'âge gestationnel influencent la capacité d'obtenir un effet médicamenteux biologique optimal et également de confirmer l'observance du patient.

La néphropathie pré-grossesse expose une femme à un risque particulièrement élevé de prééclampsie superposée et de retard de croissance fœtale. La microalbuminurie est connue pour être le précurseur de la néphropathie diabétique. En effet, la microalbuminurie est considérée comme un marqueur de dysfonctionnement endothélial généralisé. On ne sait pas si des degrés inférieurs au seuil de maladie microvasculaire, comme en témoigne la microalbuminurie au début de la gestation, peuvent conférer un risque accru de prééclampsie. De plus, la question de savoir si le traitement par l'aspirine peut bénéficier à ce sous-groupe atteint de microalbuminurie n'a pas été étudiée. La plus grande étude à ce jour pour étudier la prévalence de la microalbuminurie a été menée au Danemark, sur une cohorte de 1 200 femmes enceintes atteintes de diabète de type I et a documenté une multiplication par quatre du risque de développer une prééclampsie chez les femmes microalbuminuriques par rapport aux femmes diabétiques normoalbuminuriques. Une analyse secondaire de l'étude sur l'aspirine de la MFMU n'a documenté aucun risque accru de prééclampsie chez les femmes atteintes de diabète qui avaient une protéinurie <499 mg/24 h en début de grossesse. Un essai randomisé de thérapie à l'aspirine pour la prévention du dysfonctionnement placentaire dans le cadre du diabète prégestationnel peut clarifier si la thérapie à l'aspirine confère un bénéfice particulier chez les femmes microalbuminuriques.

Il est important de noter que bien que le NICE ait publié des directives sur la prévention de l'hypertension pendant la grossesse, qui incluent une recommandation selon laquelle les femmes considérées comme présentant un risque élevé d'hypertension pendant la grossesse devraient être considérées pour l'aspirine à faible dose après 12 semaines d'âge gestationnel, et le diabète prégestationnel est répertorié comme un exemple de « risque élevé », cette recommandation n'est pas étayée par des preuves d'essais randomisés démontrant un avantage du traitement par l'aspirine chez les femmes atteintes de diabète. De plus, ces directives sont en contradiction avec les directives internationales sur la gestion du diabète pendant la grossesse, dont aucune ne comprend une recommandation selon laquelle l'aspirine est prescrite à ce groupe. Cela reflète le peu d'études qui ont été réalisées sur ce sous-groupe à haut risque et la rareté des preuves tirées des méta-analyses en faveur du traitement par l'aspirine dans ce groupe.

La prescription systématique d'un traitement à l'aspirine pour les femmes atteintes de diabète préexistant ne représente pas les soins standard en Irlande. Le CTN Mère et bébé est bien placé pour répondre à la question clinique ici, centrée sur la question de savoir si un traitement antiplaquettaire à faible dose pendant la grossesse peut avoir le potentiel d'optimiser l'issue de la grossesse dans ce groupe à haut risque.

9.2 Données précliniques L'aspirine est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) aux effets analgésiques et antipyrétiques. L'aspirine inhibe également les isoformes 1 et 2 de la cyclo-oxygénase (COX1/COX2) par acétylation irréversible, inhibant ainsi la biosynthèse des prostaglandines et des thromboxanes à partir de l'acide aracadonique. Les effets antiplaquettaires de l'aspirine sont liés à son inhibition de la production de thromboxane plaquettaire A2, un vasoconstricteur prothrombotique. Cet effet inhibiteur est cumulatif lors d'administrations répétées, avec une suppression complète de la synthèse plaquettaire du thromboxane estimée se produire en quelques jours après une administration quotidienne de 20 à 50 mg et une suppression plus rapide se produisant avec des doses plus importantes de 150 à 300 mg. Des doses beaucoup plus élevées sont nécessaires pour les effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques (3,6 à 4 g par jour).

Des études animales ont montré qu'à des doses très élevées, l'aspirine est tératogène chez les rongeurs, avec des malformations crâniennes, des malformations du tube neural et des malformations cardiaques parmi les résultats les plus cohérents. La progéniture de rats soumis à une restriction alimentaire qui a également reçu de l'aspirine 250 mg/kg/jour a eu plus de deux fois l'incidence de malformations que ceux qui ont reçu de l'aspirine sans restriction alimentaire. Les malformations les plus notables étaient les malformations des côtes et des membres et les hernies ombilicales. À des doses plus élevées, l'aspirine a produit une embryotoxicité similaire chez les singes rhésus. Les anomalies observées comprenaient des anomalies du tube neural, des malformations squelettiques et des fentes faciales. Une revue de 2003 de la littérature animale expérimentale a noté une hernie diaphragmatique , une communication interventriculaire ou des défauts de la ligne médiane associés à l'aspirine ou à d'autres AINS. Cette analyse a noté que la qualité générale des rapports disponibles était médiocre, mais les travaux chez le rat, avec l'administration en bolus de la dose maximale tolérable d'aspirine, ainsi que certains inhibiteurs réversibles de la COX-1, produisaient systématiquement des malformations médianes et cardiaques. Chez les lapins, en raison de la toxicité maternelle, l'aspirine ne peut pas être administrée à des doses suffisamment élevées pour produire des anomalies du développement.

9.3 Données cliniques L'aspirine à faible dose a été étudiée pour la prévention de la prééclampsie en raison de son effet négatif sur la production de thromboxane. Un déséquilibre entre la prostacycline et le thromboxane joue un rôle clé dans le développement de la TEP et résulterait d'une invasion placentaire peu profonde et d'une ischémie qui surviennent peu de temps après l'implantation, très tôt dans le premier trimestre de la grossesse.

Les études sur le rôle de l'aspirine dans la prévention de la prééclampsie chez les femmes à haut risque ont donné des résultats contradictoires. Les premières études ont suggéré un effet protecteur. Par la suite, certaines études plus importantes n'ont pas permis d'identifier un avantage au traitement par l'aspirine, bien que CLASP ait démontré un avantage chez les femmes touchées par une prééclampsie sévère précoce lors d'une grossesse antérieure.

Une méta-analyse, basée sur 27 essais portant sur 31 678 femmes, a conclu que l'aspirine est efficace pour prévenir la prééclampsie, bien que l'effet, une réduction de 10 % de l'incidence de la TEP, soit trop modeste pour justifier une utilisation systématique chez toutes les femmes. Les auteurs ont conclu que "malgré un très grand ensemble de données, la base de preuves pour des groupes particuliers de femmes à haut risque reste limitée". Un diabète préexistant a été identifié chez 905 femmes randomisées dans cette méta-analyse et les auteurs ont calculé un risque relatif de TEP de 0,76 (IC 0,56 à 1,04), ne parvenant ainsi pas à démontrer un effet statistiquement significatif. Aucune information n'est fournie sur l'âge gestationnel au moment du recrutement pour cette sous-analyse, mais très peu d'études ont été incluses qui recrutaient des femmes de moins de 16 semaines. Les deux tiers de l'ensemble de données global ont été recrutés après 20 semaines d'âge gestationnel. Cependant, s'il est commencé au début de la grossesse, le traitement peut être efficace, bien que les études soient peu nombreuses et les résultats incohérents, ont démontré une réduction de 17 % de l'incidence de la TÉP en combinant des études de conception différente. Ces auteurs ont stratifié les patientes selon leur statut de risque pour la TEP et ont conclu que l'aspirine pouvait conférer une réduction de 25 % de la prééclampsie chez les femmes considérées comme à haut risque de développer la maladie. Le diabète pré-grossesse constituait un facteur de risque élevé dans cette analyse. Cependant, aucun avantage du traitement par l'aspirine dans la réduction de l'incidence de la TÉP dans ce groupe n'a été démontré par la méta-analyse Askie.

Peu d'études étudient le rôle de l'aspirine dans la prévention de la prééclampsie spécifiquement chez les femmes atteintes de diabète. Seuls deux essais randomisés ont recruté des femmes atteintes de diabète prégestationnel sans hypertension chronique ni maladie rénale établie. Une vaste étude multicentrique du réseau MFMU a étudié le rôle de l'aspirine dans la prévention de la TÉP chez les femmes à haut risque, qui comprenait un sous-groupe de 471 femmes atteintes de diabète prégestationnel. Bien que cette étude n'ait pas mis en évidence de différence d'incidence de TEP entre les groupes aspirine et placebo, les femmes ont été recrutées au 2ème trimestre (AG moyen au recrutement 18 semaines +/- 4 semaines). Il est plausible que tout effet de l'aspirine sur la placentation ne puisse être observé que si le traitement est initié au cours du premier trimestre. En effet, une méta-analyse récente portant sur le rôle de l'aspirine dans la prévention de la mort périnatale conclut que l'aspirine à faible dose a le potentiel de réduire la mortalité périnatale lorsqu'elle est initiée avant 16 semaines par rapport à un traitement ultérieur. Par conséquent, si l'aspirine doit être utilisée pour la prévention du dysfonctionnement placentaire, elle doit être initiée avant la deuxième phase active d'invasion des trophoblastes, qui a lieu à partir de 14 semaines de gestation. Aucun essai randomisé portant sur le rôle de l'aspirine dans la prévention de la prééclampsie n'a initié le traitement au cours du premier trimestre, la période de gestation au cours de laquelle il est le plus susceptible d'exercer un effet sur la placentation.

9.4 Justification et risques/bénéfices Le médicament expérimental à utiliser dans cet essai : Tromalyt® 150 mg gélule à libération prolongée pour ingestion orale. La gélule de gélatine contient 150 mg d'agent antiplaquettaire acide acétylsalicylique, amidon de maïs et saccharose 20:80. . Tromalyt® est une marque déposée de Meda Pharma SL (Reg 59.210).

Des capsules de gélatine dure placebo (Sanitatis®) seront utilisées pour les patients randomisés dans le bras placebo. Ces capsules sont extérieurement identiques à la capsule Tromalyt. Les gélules contiennent 198 mg de cellulose microcristalline et 2 mg de stéarate de magnésium (Sanitatis®)

. Les propriétés antiplaquettaires de l'aspirine peuvent conférer un effet bénéfique sur la fonction placentaire, en raison du déséquilibre putatif entre le thromboxane et la prostacycline qui entraînerait une invasion peu profonde du placenta au cours du premier trimestre. La capacité d'un traitement antiplaquettaire tel que l'aspirine à optimiser potentiellement l'architecture placentaire au début de la grossesse peut conduire à une plus grande perspective d'établissement d'une circulation placentaire à faible résistance au début de la grossesse dans cette cohorte de femmes atteintes d'une maladie microangiopathique liée au diabète pré-grossesse. Par conséquent, l'hypothèse de l'étude est que l'initiation de l'aspirine à faible dose au cours du premier trimestre de la grossesse peut entraîner une réduction des résultats périnatals indésirables médiés par le dysfonctionnement placentaire (à savoir, la pré-éclampsie, la restriction de croissance fœtale, la naissance prématurée ou la mort périnatale).