難治性転移性結腸直腸癌の治療におけるグアデシタビンとニボルマブ
難治性 CIMP+ 転移性結腸直腸癌におけるグアデシタビン (SGI-110) とニボルマブの第 Ib/II 相試験
調査の概要
状態
条件
介入・治療
詳細な説明
主な目的:
I. 難治性 CpG 島メチル化因子表現型 (CIMP+) 転移性結腸直腸癌患者におけるニボルマブと組み合わせたグアデシタビンの安全性、忍容性、最大耐用量 (MTD)/推奨第 2 相用量 (R2PD) を決定すること。 （第Ｉｂ相用量漸増） ＩＩ． グアデシタビンとニボルマブで治療された難治性の CIMP+ 転移性結腸直腸癌患者における全奏効率 (ORR) を評価すること。 （フェーズⅡ拡大）
副次的な目的:
I. グアデシタビンとニボルマブの併用による有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE) の発生率を調べること。 （第Ｉｂ相用量漸増） ＩＩ． グアデシタビンとニボルマブで治療された難治性の CIMP+ 転移性結腸直腸癌患者における無増悪 (PFS) および全生存 (OS) を評価すること。 (第II相用量拡大)
探索的目的:
I. 高精細単一細胞解析 (HD-SCA) プラットフォームを使用して、循環腫瘍細胞の治療前および治療後の形態計測、プロテオミクス、およびゲノム プロファイルを特徴付けます。
Ⅱ．循環無細胞腫瘍デオキシリボ核酸 (DNA)、メッセンジャー リボ核酸 (mRNA) 発現、炎症性 T 細胞および DNA メチル化シグネチャと、応答率 (RR)、PFS、OS との関連性を特定します。
III.腫瘍 PD1/PDL1 発現と RR、PFS、OS との関連を特定します。
概要: これは第 Ib 相、グアデシタビンの用量漸増研究とそれに続く第 II 相研究です。
参加者は、1 ～ 5 日目にグアデシタビンを皮下投与 (SC) し、8 日目と 22 日目にニボルマブを 2 時間かけて静脈内投与 (IV) します。疾患の進行や許容されない毒性がない場合、サイクルは 28 日ごとに繰り返されます。
研究治療の完了後、参加者は30日でフォローアップされ、その後1年間2か月ごとにフォローアップされます。
研究の種類
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Newport Beach、California、アメリカ、92658
- Hoag Memorial Hospital Presbyterian
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -組織学的に確認されたマイクロサテライト安定（MSS）転移性結腸直腸腺癌で、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、および抗EGFR剤に対する前治療または不耐症（RAS野生型腫瘍の患者）
- CIMP+ ステータス: MethylLight アッセイを使用し、CIMP 定義パネル - CACNA1G、IGF2、NEUROG1、RUNX3 に従って、5 つの CIMP 反応のうち 3 つ以上が PMR (メチル化参照の割合) >= 10 を示す場合、腫瘍サンプルは CIMP+ として分類されます。およびSOCS1
- 以前の治療ライン数に制限なし
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-1
- 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcl
- 血清総ビリルビン =< 1.5 上限正常 (ULN)
- 血清アルブミン >= 2.5 g/dL
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SPGT]）=<3 X ULN、肝転移が存在するか、患者が既知の慢性肝疾患を持っている場合を除き、この場合、AST と ALT は =< 5 X ULN でなければなりません
- 血清クレアチニン クリアランス (CL) > 40 mL/分、Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976)、またはクレアチニン クリアランスを決定するための 24 時間尿収集による
-出産の可能性のある女性（WOCBP）は、ニボルマブによる研究治療の期間中、および研究治療の最後の投与から5か月間（つまり、30日間[排卵周期]プラス時間）、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。治験薬が約5回の半減期を経るのに必要です）。 WOCBPで性的に活発な男性は、ニボルマブによる試験治療期間中および試験治療の最後の投与から7か月間（すなわち、90日間[精子ターンオーバー期間]プラス時間）、避妊方法の指示に従うことに同意する必要があります。治験薬が約5回の半減期を経るのに必要です）。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
出産の可能性のある女性とは、次の基準を満たすすべての女性です (性的指向、卵管結紮を受けている、または選択により独身のままであることに関係なく)。
- -子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていません。また
- 少なくとも連続 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった)
- -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲
- 治療された実質脳転移を有する患者は、研究参加の資格があります。 ステロイドは、プレドニゾン 10 mg の 1 日量に相当する量を超えないように、2 週間安定した用量で使用できます。 抗けいれん薬（安定した用量で）は許可されています。 脳転移の治療は、全脳放射線療法、放射線外科、脳神経外科、または担当医が適切と考える組み合わせです。 -放射線療法および定位放射線手術は、無作為化の少なくとも28日前に完了する必要があります
除外基準:
- -研究に入る前の4週間以内（またはニトロ尿素またはマイトマイシンCの場合は6週間以内）に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者
- 患者は他の治験薬を受けていない可能性があります
- 低メチル化剤、またはニボルマブを含む抗 PD1 阻害剤、抗 PD-L1 阻害剤、抗 PD-L2 阻害剤、または抗 CTLA-4 阻害剤 (または T 細胞の共刺激またはチェックポイント経路）。 上記に記載されていない免疫調節剤は、主任研究者 (PI) によってクリアされるべきです。
- -グアデシタビンまたはニボルマブの成分のいずれかに対する既知の過敏症
- -研究に参加する前の30日以内に弱毒生ワクチンの受領
- -軟髄膜癌腫症または制御不能な発作の病歴
- -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
- -治療前5年以内の結腸直腸腺癌以外の悪性腫瘍、適切に治療された上皮内癌（子宮頸部など）、非黒色腫皮膚癌、T1aまたはT1b前立腺癌を除いて、研究への参加の少なくとも1年前に治癒目的で治療された正常な前立腺特異抗原（PSA）、および治癒目的で外科的に治療された非浸潤性乳管癌。 再発の可能性が最小限の他の初期段階のがん（つまり、 ステージ I の子宮内膜がん、子宮頸がんなど）はクリアされる可能性があり、PI と話し合う必要があります。
- 透析を必要とする腎不全
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の陽性
- 活動性B型肝炎、C型肝炎
- -手術（開腹生検を含む）、無作為化前28日以内の重大な外傷、または研究治療中の大手術の必要性の予測
- -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫疾患。 -白斑、バセドウ病、または全身治療を必要としない乾癬の被験者（過去2年以内）は除外されません
- -アクティブまたは以前に文書化された炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）
- 同種臓器移植の歴史
- -ニボルマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは、生理学的用量で10 mg /日を超えてはなりません。プレドニゾン、または同等のコルチコステロイド。 ニボルマブ投与から 30 日以内の生弱毒化ワクチン (すなわち、初回投与の 30 日前、ニボルマブによる治療中、およびニボルマブの中止後 30 日間)。 注射用インフルエンザワクチンなどの不活化ワクチンは許可されています
- -肺炎の既知の病歴または進行中の診断
- -結核の以前の臨床診断の既知の歴史
- Fridericia の補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) >= 470 ms に対して補正された平均 QT 間隔
- 患者は、先天性異常の可能性と、このレジメンが授乳中の乳児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中または授乳中であってはなりません
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療（グアデシタビン、ニボルマブ）
この研究は、初期用量漸増とそれに続く拡大コホートで構成されています。
グアデシタビンの用量漸増は、28 日ごとに 1 ～ 5 日目に皮下投与される 30 mg/m^2 から開始し、28 日ごとに 8 日目と 22 日目に固定用量のニボルマブ 240 mg を IV 投与します。
用量漸増は、最大耐量に達するか、計画されたすべての用量が投与されるまで続けられます。
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与えられた IV
他の名前：
与えられた SC
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ニボルマブと併用した場合のグアデシタビンの最大耐用量（MTD）
時間枠：28日まで
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MTDは、6人の患者がその用量で治療され、毒性について評価可能である場合に、試験薬に起因する用量制限毒性（DLT）を経験した患者がいないか、または1人の患者のみが試験された最高用量として定義されます。
DLT は、少なくとも治験薬に関連する可能性があると考えられる毒性として定義されます。グレード 4 の免疫関連有害事象 (irAE)。 >または=グレード3の大腸炎; -期間に関係なく、グレード3または4の非感染性肺炎;最大限の支持療法の開始から3日以内にグレード1以下に改善しないグレード2の肺炎;全身性コルチコステロイドを含む最適な医学的管理にもかかわらず、イベントの発症後3日以内にグレード2にダウングレードしない、または14日以内にグレード1またはベースラインにダウングレードしない、大腸炎または肺炎を除くグレード3のirAE。
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28日まで
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ニボルマブと併用する場合のグアデシタビンの第 2 相推奨用量（RP2D）
時間枠：28日まで
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他の安全上の考慮事項が介在しない限り、MTD は RP2D になります。
場合によっては、MTD での用量が後のコースで十分に許容されることを確認するために、MTD が拡張されます。そうでない場合、MTD よりも低い用量が RP2D として選択されます。
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28日まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の発生率と重症度
時間枠：最長1年
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有害事象の共通用語基準バージョン 4.03 によって評価されます。
有害事象（AE）、重度の有害事象（SAE）、中止につながるAE、死亡、グレード3および4のAE、および治験薬の最終投与後30日までに発生するグレード3および4の検査異常の頻度を評価します。
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最長1年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Heinz-Josef Lenz, MD、University of Southern California
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 3C-18-5 (その他の識別子：USC / Norris Comprehensive Cancer Center)
- P30CA014089 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2018-01072 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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