Guadecitabine és nivolumab a refrakter metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt mikroszatellit-stabil (MSS) metasztatikus colorectalis adenocarcinoma fluor-pirimidinnel, oxaliplatinnal, irinotekánnal, bevacizumabbal és anti-EGFR szerrel szembeni előzetes kezeléssel vagy intoleranciával (RAS vad típusú daganatokban szenvedő betegeknél)
• CIMP+ állapot: A tumorminta CIMP+-nak minősül, ha az 5 CIMP-reakcióból >= 3 PMR-értéket (a metilált referencia százaléka) >= 10, a MethylLight vizsgálat és a CIMP-meghatározó panel - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 alapján és SOCS1
• A korábbi terápiás vonalak száma nincs korlátozva
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcl
• A szérum összbilirubin értéke < 1,5 normál felső határ (ULN)
• Szérum albumin >= 2,5 g/dl
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SPGT]) = < a normálérték felső határának 3-szorosa, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, vagy a betegnek ismert krónikus májbetegsége van. mely esetben az AST és az ALT értékének =< 5 X ULN-nek kell lennie
• Szérum kreatinin-clearance (CL) > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához

• A fogamzóképes nők (WOCBP) kötelesek betartani a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a nivolumabbal végzett vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 5 hónapig (azaz 30 nap [ovulációs ciklus időtartama] plusz az idő). szükséges a vizsgált gyógyszer körülbelül öt felezési idejéhez). A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a nivolumabbal végzett vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 7 hónapig (azaz 90 nap [a spermiumforgalom időtartama] plusz az idő). szükséges a vizsgált gyógyszer körülbelül öt felezési idejéhez). Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát

  • Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

    • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy
    • Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)
• Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására
• A kezelt parenchymalis agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak a vizsgálatban való részvételre. Szteroidok, 2 hétig stabil dózisban, nem haladhatják meg a napi 10 mg prednizon adagot, megengedettek. Antikonvulzív szerek (stabil dózisban) megengedettek. Az agyi áttétek kezelése lehet teljes agyi sugárterápia, sugársebészet, idegsebészet vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombináció. A sugárterápiát és a sztereotaktikus sugársebészetet legalább 28 nappal a randomizálás előtt be kell fejezni

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (vagy nitrosurea vagy mitomicin C esetében 6 héten belül), vagy akik nem gyógyultak fel a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Bármilyen korábbi kezelés hipometilező szerrel vagy anti-PD1 vagy anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 gátlóval, beleértve a nivolumabot (vagy bármely más olyan antitestet vagy gyógyszert, amely kifejezetten a T-sejt-ko stimuláció vagy ellenőrzőpont útvonalak). A fent nem leírt immunmoduláló szereket a vezető vizsgálónak (PI) kell tisztáznia.
• A guadecitabin vagy a nivolumab bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Élő, attenuált vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül
• Leptomeningealis carcinomatosis vagy ellenőrizetlen görcsrohamok anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A kolorektális adenokarcinómától eltérő rosszindulatú daganatok a kezelést megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ karcinómát (pl. méhnyak), a nem melanómás bőrrákot, a T1a vagy T1b prosztatarákot, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek legalább 1 évvel a vizsgálatba való belépés előtt normál prosztata specifikus antigén (PSA) és ductalis karcinóma in situ sebészi kezelése gyógyító szándékkal. Egyéb korai stádiumú rákos megbetegedések, amelyeknél minimális a kiújulás esélye (pl. stádiumú méhnyálkahártyarák, méhnyakrák stb.) tisztázhatók, és meg kell beszélni a PI-vel
• Dialízist igénylő veseelégtelenség
• Ismert pozitivitás a humán immunhiány vírusra (HIV)
• Aktív hepatitis B, hepatitis C
• Műtét (beleértve a nyílt biopsziát is), jelentős traumás sérülés a randomizálást megelőző 28 napon belül, vagy a vizsgálati kezelés alatti nagy műtét szükségességének előrejelzése
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség. A vitiligóban, Graves-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek (az elmúlt 2 éven belül) nem igényelnek szisztémás kezelést, nincsenek kizárva
• Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás)
• Allogén szervátültetés története
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a nivolumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. Élő attenuált vakcinák a nivolumab adagolását követő 30 napon belül (azaz az első adag előtt 30 nappal, a nivolumab-kezelés alatt és a nivolumab abbahagyása után 30 napon belül). Az inaktivált vakcinák, például az injektálható influenza elleni oltóanyagok megengedettek
• Tüdőgyulladás ismert kórtörténete vagy folyamatban lévő diagnózisa
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) >= 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fridericia korrekciójával
• A betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, mert fennáll a veleszületett rendellenességek lehetősége, és ez a kezelési rend károsíthatja a szoptatott csecsemőket.