Guadecitabin a nivolumab v léčbě refrakterního metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený mikrosatelitně stabilní (MSS) metastatický kolorektální adenokarcinom s předchozí léčbou nebo nesnášenlivostí fluoropyrimidinu, oxaliplatiny, irinotekanu, bevacizumabu a anti-EGFR látky (u pacientů s nádory divokého typu RAS)
• Stav CIMP+: Vzorek nádoru bude klasifikován jako CIMP+, pokud >= 3 z 5 reakcí CIMP dávají PMR (procento methylované reference) >= 10, při použití testu MethylLight a podle panelu definujícího CIMP - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 a SOCS1
• Bez omezení počtu předchozích linií terapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v séru = < 1,5 horní hranice normálu (ULN)
• Sérový albumin >= 2,5 g/dl
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SPGT]) =< 3 X ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy nebo pacient nemá známé chronické onemocnění jater, v v tomto případě musí být AST a ALT =< 5 X ULN
• Clearance kreatininu v séru (CL) > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby (tj. 30 dní [trvání ovulačního cyklu] plus doba vyžaduje, aby zkoumané léčivo prošlo přibližně pěti poločasy). Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby nivolumabem a 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby (tj. 90 dnů [trvání obratu spermií] plus doba vyžaduje, aby zkoumané léčivo prošlo přibližně pěti poločasy). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti s léčenými parenchymálními mozkovými metastázami jsou způsobilí pro účast ve studii. Jsou povoleny steroidy ve stabilní dávce po dobu 2 týdnů nepřekračující ekvivalent denní dávky 10 mg prednisonu. Antikonvulziva (ve stabilní dávce) jsou povolena. Léčba mozkových metastáz může být radioterapie celého mozku, radiochirurgie, neurochirurgie nebo kombinace, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Radioterapie a stereotaktická radiochirurgie musí být dokončena alespoň 28 dní před randomizací

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie (nebo během 6 týdnů u nitrosmočoviny nebo mitomycinu C) nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Jakákoli předchozí léčba hypomethylačním činidlem nebo inhibitorem anti-PD1 nebo anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4, včetně nivolumabu (nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na T-buňky ko- stimulace nebo kontrolní body). Jakékoli imunomodulační činidlo, které není popsáno výše, by mělo být schváleno hlavním zkoušejícím (PI)
• Známá přecitlivělost na kteroukoli složku guadecitabinu nebo nivolumabu
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie
• Anamnéza leptomeningeální karcinomatózy nebo nekontrolovaných záchvatů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Malignity jiné než kolorektální adenokarcinom během 5 let před léčbou, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ (např. děložního čípku), nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu prostaty T1a nebo T1b léčeného s kurativním záměrem alespoň 1 rok před vstupem do studie s normální prostatický specifický antigen (PSA) a duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem. Jiná časná stádia rakoviny, která mají minimální šanci na recidivu (tj. rakovina endometria, rakovina děložního čípku, stadia I atd.) mohou být odstraněny a měly by být prodiskutovány s PI
• Renální insuficience vyžadující dialýzu
• Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Aktivní hepatitida B, hepatitida C
• Chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie), významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění. Subjekty s vitiligem, Gravesovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Živé atenuované vakcíny během 30 dnů po podání nivolumabu (tj. 30 dnů před první dávkou, během léčby nivolumabem a 30 dnů po vysazení nivolumabu. Inaktivované vakcíny, jako je injekční vakcína proti chřipce, jsou povoleny
• Známá anamnéza nebo probíhající diagnóza pneumonitidy
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce
• Pacientky nesmějí být těhotné ani kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.