Guadecitabine og Nivolumab til behandling af refraktær metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet mikrosatellitstabilt (MSS) metastatisk kolorektalt adenokarcinom med forudgående behandling eller intolerance over for en fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab og et anti-EGFR-middel (hos patienter med RAS-vildtypetumorer)
• CIMP+-status: En tumorprøve vil blive klassificeret som CIMP+, hvis >= 3 ud af 5 CIMP-reaktioner giver en PMR (procent af methyleret reference) >= 10 ved hjælp af MethylLight-analysen og følgende CIMP-definerende panel - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 og SOCS1
• Ingen grænse for antallet af tidligere behandlingslinjer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcl
• Serum total bilirubin =< 1,5 øvre normalgrænse (ULN)
• Serumalbumin >= 2,5 g/dL
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddiketransaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SPGT]) =< 3 X ULN, medmindre levermetastaser er til stede, eller patienten har kendt kronisk leversygdom, i hvilket tilfælde AST og ALT skal være =< 5 X ULN
• Serumkreatininclearance (CL) > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med nivolumab og 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 30 dage [varigheden af ​​ægløsningscyklus] plus tiden kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår cirka fem halveringstider). Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen med nivolumab og 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (dvs. 90 dage [varigheden af ​​spermomsætning] plus tiden kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår cirka fem halveringstider). Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  • En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke
• Patienter med behandlede parenkymale hjernemetastaser er berettiget til at deltage i undersøgelsen. Steroider, ved stabil dosis i 2 uger, må ikke overstige ækvivalent med 10 mg daglig dosis af prednison, er tilladt. Antikonvulsiva (ved stabil dosis) er tilladt. Behandling for hjernemetastaser kan være strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi, neurokirurgi eller en kombination, som den behandlende læge skønner passende. Strålebehandling og stereotaktisk strålekirurgi skal være afsluttet mindst 28 dage før randomisering

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eller inden for 6 uger for nitrourea eller mitomycin C), eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Enhver tidligere behandling med et hypomethylerende middel eller med en anti-PD1- eller anti-PD-L1- eller anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-hæmmer, inklusive nivolumab (eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co- stimulations- eller kontrolpunkter). Ethvert immunmodulerende middel, der ikke er beskrevet ovenfor, bør godkendes af den primære investigator (PI)
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i guadecitabin eller nivolumab
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose eller ukontrollerede anfald
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Andre maligniteter end kolorektalt adenokarcinom inden for 5 år før behandling, bortset fra tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (f.eks. i livmoderhalsen), ikke-melanom hudkræft, T1a eller T1b prostatacancer behandlet med helbredende hensigt mindst 1 år før studiestart med normalt prostataspecifikt antigen (PSA) og duktalt karcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt. Andre tidlige kræftformer, der har en minimal chance for tilbagefald (dvs. stadium I endometriecancer, livmoderhalskræft osv.) kan fjernes og bør diskuteres med PI
• Nyreinsufficiens, der kræver dialyse
• Kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV)
• Aktiv hepatitis B, hepatitis C
• Kirurgi (herunder åben biopsi), betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandlingen
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Historie om allogen organtransplantation
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis nivolumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Levende svækkede vacciner inden for 30 dage efter nivolumab-dosering (dvs. 30 dage før den første dosis, under behandling med nivolumab og i 30 dage efter seponering af nivolumab. Inaktiverede vacciner, såsom den injicerbare influenzavaccine, er tilladt
• Kendt historie eller igangværende diagnose af pneumonitis
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion
• Patienter må ikke være gravide eller ammende på grund af potentialet for medfødte abnormiteter og potentialet ved denne kur til at skade ammende spædbørn