Guadecitabina e Nivolumab nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico refrattario

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma colorettale metastatico microsatellite stabile (MSS) confermato istologicamente con precedente trattamento o intolleranza a fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e un agente anti-EGFR (in pazienti con tumori RAS wildtype)
• Stato CIMP+: un campione tumorale verrà classificato come CIMP+ se >= 3 su 5 reazioni CIMP danno un PMR (percentuale di riferimento metilato) >= 10, utilizzando il test MethylLight e seguendo il pannello di definizione CIMP - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 e SOCS1
• Nessun limite al numero di precedenti linee di terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcl
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 limite superiore normale (ULN)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SPGT]) = < 3 X ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche o il paziente abbia una malattia epatica cronica nota, in nel qual caso AST e ALT devono essere =< 5 X ULN
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi contraccettivi per la durata del trattamento in studio con nivolumab e 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero 30 giorni [durata del ciclo ovulatorio] più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca circa cinque emivite). I maschi che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento in studio con nivolumab e 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (ovvero 90 giorni [durata del turnover dello sperma] più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca circa cinque emivite). Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante

  • Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• I pazienti con metastasi cerebrali parenchimali trattate sono idonei per la partecipazione allo studio. Sono consentiti steroidi, a dose stabile per 2 settimane, per non superare l'equivalente della dose giornaliera di 10 mg di prednisone. Sono consentiti gli anticonvulsivanti (a dose stabile). Il trattamento per le metastasi cerebrali può essere la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia, la neurochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante. La radioterapia e la radiochirurgia stereotassica devono essere completate almeno 28 giorni prima della randomizzazione

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio (o entro 6 settimane per nitrosurea o mitomicina C) o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Qualsiasi trattamento precedente con un agente ipometilante o con un inibitore anti-PD1 o anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, incluso nivolumab (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla co-cellula T stimolazione o percorsi di checkpoint). Qualsiasi agente immunomodulatore non descritto sopra deve essere autorizzato dal ricercatore principale (PI)
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di guadecitabina o nivolumab
• Ricezione della vaccinazione vivo attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Storia di carcinomatosi leptomeningea o convulsioni incontrollate
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Tumori maligni diversi dall'adenocarcinoma colorettale entro 5 anni prima del trattamento, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato (ad es. normale antigene prostatico specifico (PSA) e carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo. Altri tumori in fase iniziale che hanno una minima possibilità di recidiva (ad es. cancro dell'endometrio in stadio I, cancro cervicale, ecc.) può essere cancellato e dovrebbe essere discusso con il PI
• Insufficienza renale che richiede dialisi
• Positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Epatite attiva B, epatite C
• Chirurgia (inclusa biopsia aperta), lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata. Non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Graves o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni)
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di nivolumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dalla somministrazione di nivolumab (ovvero 30 giorni prima della prima dose, durante il trattamento con nivolumab e per 30 giorni dopo l'interruzione di nivolumab. Sono consentiti i vaccini inattivati, come il vaccino antinfluenzale iniettabile
• Anamnesi nota o diagnosi in corso di polmonite
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti