Guadecitabine en Nivolumab bij de behandeling van refractaire gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd microsatellietstabiel (MSS) gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom met eerdere behandeling of intolerantie voor een fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab en een anti-EGFR-middel (bij patiënten met RAS wildtype tumoren)
• CIMP+-status: een tumormonster wordt geclassificeerd als CIMP+ als >= 3 van de 5 CIMP-reacties een PMR (percentage van gemethyleerde referentie) >= 10 geven, met behulp van de MethylLight-assay en het volgende CIMP-definiërende panel - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 en SOCS1
• Geen limiet aan het aantal eerdere therapielijnen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcl
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 bovengrens normaal (ULN)
• Serumalbumine >= 2,5 g/dL
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SPGT]) =< 3 X ULN, tenzij er levermetastasen aanwezig zijn of de patiënt een chronische leveraandoening heeft, in in welk geval AST en ALT =< 5 X ULN moeten zijn
• Serumcreatinineklaring (CL) > 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de duur van de studiebehandeling met nivolumab en 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (d.w.z. 30 dagen [duur van de ovulatiecyclus] plus de tijd nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel ongeveer vijf halfwaardetijden te laten ondergaan). Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de studiebehandeling met nivolumab en 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (d.w.z. 90 dagen [duur van spermaturnover] plus de tijd nodig is om het onderzoeksgeneesmiddel ongeveer vijf halfwaardetijden te laten ondergaan). Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
    • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden)
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• Patiënten met behandelde parenchymale hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Steroïden, in een stabiele dosis gedurende 2 weken, niet hoger dan het equivalent van 10 mg prednison per dag, zijn toegestaan. Anticonvulsiva (in stabiele dosis) zijn toegestaan. De behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen, radiochirurgie, neurochirurgie of een combinatie die de behandelend arts passend acht. Radiotherapie en stereotactische radiochirurgie moeten ten minste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie zijn voltooid

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (of binnen 6 weken voor nitrosurea of ​​mitomycine C) of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Elke eerdere behandeling met een hypomethylerend middel, of met een anti-PD1- of anti-PD-L1- of anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-remmer, waaronder nivolumab (of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-celco- stimulatie- of controlepuntpaden). Elk immunomodulerend middel dat hierboven niet wordt beschreven, moet worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker (PI)
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van guadecitabine of nivolumab
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose of ongecontroleerde aanvallen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Maligniteiten anders dan colorectaal adenocarcinoom binnen 5 jaar voorafgaand aan de behandeling, behalve adequaat behandeld carcinoom in situ (bijv. normaal prostaatspecifiek antigeen (PSA) en ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling. Andere vormen van kanker in een vroeg stadium die een minimale kans op herhaling hebben (d.w.z. stadium I endometriumkanker, baarmoederhalskanker, enz.) kan worden gewist en moet met de PI worden besproken
• Nierinsufficiëntie die dialyse vereist
• Bekende positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Actieve hepatitis B, hepatitis C
• Chirurgie (inclusief open biopsie), significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Graves of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) zijn niet uitgesloten
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis nivolumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde. Levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen na toediening van nivolumab (d.w.z. 30 dagen vóór de eerste dosis, tijdens de behandeling met nivolumab en gedurende 30 dagen na stopzetting van nivolumab. Geïnactiveerde vaccins, zoals het injecteerbare griepvaccin, zijn toegestaan
• Bekende geschiedenis of lopende diagnose van pneumonitis
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) >= 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om zuigelingen te schaden