Guadesitabiini ja nivolumabi tulenkestävän metastaattisen paksusuolensyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti varmistettu mikrosatelliittistabiili (MSS) metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma, jossa on aikaisempi hoito tai intoleranssi fluoropyrimidiinille, oksaliplatiinille, irinotekaanille, bevasitsumabille ja anti-EGFR-aineelle (potilailla, joilla on villityypin RAS-kasvaimet)
• CIMP+-tila: Kasvainnäyte luokitellaan CIMP+:ksi, jos >= 3 viidestä CIMP-reaktiosta antaa PMR-arvon (prosenttiosuus metyloidusta vertailusta) >= 10 käyttämällä MethylLight-määritystä ja seuraavien CIMP-määrittelypaneelien - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 ja SOCS1
• Aikaisempien hoitolinjojen määrää ei ole rajoitettu
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin albumiini >= 2,5 g/dl
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SPGT]) = < 3 X ULN, ellei potilaalla ole maksametastaaseja tai potilaalla on tunnettu krooninen maksasairaus. jolloin AST:n ja ALT:n on oltava =< 5 X ULN
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita nivolumabitutkimuksen ajan ja 5 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (eli 30 päivää [ovulaatiosyklin kesto] plus aika). tarvitaan tutkimuslääkkeen noin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen). Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita nivolumabitutkimushoidon ajan ja 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (eli 90 päivää [siittiöiden vaihtuvuuden kesto] plus aika). tarvitaan tutkimuslääkkeen noin viiden puoliintumisajan läpikäymiseen). Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille

  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on valinnan mukaan pysynyt selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
    • Ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edellisen 12 peräkkäisen kuukauden aikana)
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Potilaat, joilla on hoidettuja parenkymaalisia aivometastaaseja, voivat osallistua tutkimukseen. Steroidit sallitaan vakaana annoksena 2 viikon ajan, jotka eivät ylitä 10 mg:n prednisonia vuorokausiannosta vastaavaa määrää. Antikonvulsantit (vakaan annoksilla) ovat sallittuja. Aivometastaasien hoito voi olla kokoaivojen sädehoitoa, radiokirurgiaa, neurokirurgiaa tai yhdistelmää hoitavan lääkärin sopivaksi katsomana. Sädehoito ja stereotaktinen radiokirurgia on suoritettava vähintään 28 päivää ennen satunnaistamista

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista (tai 6 viikon sisällä nitrosureaa tai mitomysiini C:tä varten) tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aiemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Mikä tahansa aikaisempi hoito hypometyloivalla aineella tai anti-PD1- tai anti-PD-L1- tai anti-PD-L2- tai anti-CTLA-4-inhibiittorilla, mukaan lukien nivolumabi (tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisvaikutukseen). stimulaatio- tai tarkistuspistereitit). Kaikki immunomodulaattorit, joita ei ole kuvattu yllä, tulee selvittää päätutkijan toimesta.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin guadesitabiinin tai nivolumabin aineosista
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa
• Aiempi leptomeningeaalinen karsinomatoosi tai hallitsemattomat kohtaukset
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin kolorektaalinen adenokarsinooma 5 vuoden aikana ennen hoitoa, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua in situ -karsinoomaa (esim. kohdunkaulan), ei-melanooma-ihosyöpää, T1a- tai T1b-eturauhassyöpää, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella vähintään 1 vuosi ennen tutkimukseen tuloa normaali eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) ja duktaalinen karsinooma in situ, joita hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella. Muut varhaisen vaiheen syövät, joilla on minimaalinen uusiutumisen mahdollisuus (esim. vaiheen I kohdun limakalvosyöpä, kohdunkaulan syöpä jne.) voidaan poistaa ja niistä tulee keskustella PI:n kanssa
• Dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta
• Tunnettu positiivisuus ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)
• Aktiivinen hepatiitti B, hepatiitti C
• Leikkaus (mukaan lukien avoin biopsia), merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus. Potilaita, joilla on vitiligo, Gravesin tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä nivolumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia. Elävät heikennetyt rokotteet 30 päivän kuluessa nivolumabiannoksesta (eli 30 päivää ennen ensimmäistä annosta, nivolumabihoidon aikana ja 30 päivää nivolumabihoidon lopettamisen jälkeen). Inaktivoidut rokotteet, kuten ruiskeena annettava influenssarokote, ovat sallittuja
• Tunnettu keuhkotulehduksen historia tai meneillään oleva diagnoosi
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) >= 470 ms laskettuna 3 EKG:stä Friderician korjauksella
• Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät, koska ne voivat aiheuttaa synnynnäisiä poikkeavuuksia ja koska tämä hoito saattaa vahingoittaa imeväisiä