Guadecytabina i niwolumab w leczeniu opornego na leczenie przerzutowego raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony stabilny mikrosatelitarnie (MSS) przerzutowy gruczolakorak jelita grubego z wcześniejszym leczeniem lub nietolerancją fluoropirymidyny, oksaliplatyny, irynotekanu, bewacyzumabu i środka anty-EGFR (u pacjentów z guzami typu dzikiego RAS)
• Status CIMP+: Próbka nowotworu zostanie sklasyfikowana jako CIMP+, jeśli >= 3 z 5 reakcji CIMP da PMR (procent metylowanego odniesienia) >= 10, przy użyciu testu MethylLight i zgodnie z panelem definiującym CIMP - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 i SOCS1
• Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/mcl
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 górna granica normy (GGN)
• Albumina surowicy >= 2,5 g/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SPGT]) =< 3 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby lub u pacjenta rozpoznano przewlekłą chorobę wątroby, w w którym przypadku AST i ALT muszą wynosić =< 5 X GGN
• Klirens kreatyniny (CL) w surowicy > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 30 dni [czas trwania cyklu owulacyjnego] plus czas wymagane, aby badany lek przeszedł około pięciu okresów półtrwania). Aktywni seksualnie mężczyźni stosujący WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (tj. 90 dni [czas obrotu plemników] plus czas wymagane, aby badany lek przeszedł około pięciu okresów półtrwania). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego

  • Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
    • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy)
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do miąższu mózgu kwalifikują się do udziału w badaniu. Dozwolone jest stosowanie sterydów w stałej dawce przez 2 tygodnie, nieprzekraczającej równoważnej dziennej dawce 10 mg prednizonu. Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe (w stabilnej dawce). Leczeniem przerzutów do mózgu może być radioterapia całego mózgu, radiochirurgia, neurochirurgia lub kombinacja, którą lekarz prowadzący uzna za odpowiednią. Radioterapię i radiochirurgię stereotaktyczną należy zakończyć co najmniej 28 dni przed randomizacją

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (lub w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie środkiem hipometylującym lub inhibitorem anty-PD1 lub anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4, w tym niwolumabem (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na limfocyty T ścieżki stymulacji lub punkty kontrolne). Każdy środek immunomodulujący, który nie został opisany powyżej, powinien zostać dopuszczony przez głównego badacza (PI)
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników guadecytabiny lub niwolumabu
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowanych napadów padaczkowych
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Nowotwory inne niż gruczolakorak jelita grubego w ciągu 5 lat przed leczeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ (np. szyjki macicy), nieczerniakowego raka skóry, raka gruczołu krokowego T1a lub T1b leczonego z zamiarem wyleczenia co najmniej 1 rok przed włączeniem normalny antygen specyficzny dla gruczołu krokowego (PSA) i rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia. Inne nowotwory we wczesnym stadium, które mają minimalną szansę nawrotu (tj. rak endometrium w I stopniu zaawansowania, rak szyjki macicy itp.) może zostać usunięty i powinien zostać omówiony z lekarzem prowadzącym
• Niewydolność nerek wymagająca dializy
• Znana pozytywność dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Operacja (w tym otwarta biopsja), znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania
• Aktywna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna. Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni od podania niwolumabu (tj. 30 dni przed podaniem pierwszej dawki, podczas leczenia niwolumabem i przez 30 dni po odstawieniu niwolumabu. Dozwolone są szczepionki inaktywowane, takie jak szczepionka przeciw grypie do wstrzykiwań
• Znana historia lub trwająca diagnoza zapalenia płuc
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericia
• Pacjentki nie mogą być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych i potencjalnego szkodliwego wpływu tego schematu leczenia na karmione piersią niemowlęta