La guadécitabine et le nivolumab dans le traitement du cancer colorectal métastatique réfractaire

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome colorectal métastatique microsatellite stable (MSS) confirmé histologiquement avec traitement antérieur ou intolérance à une fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotécan, bevacizumab et un agent anti-EGFR (chez les patients atteints de tumeurs RAS de type sauvage)
• Statut CIMP+ : Un échantillon de tumeur sera classé comme CIMP+ si >= 3 des 5 réactions CIMP donnent un PMR (pourcentage de référence méthylé) >= 10, en utilisant le test MethylLight et le panel de définition CIMP suivant - CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 et SOCS1
• Aucune limite au nombre de lignes de traitement antérieures
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcl
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 limite supérieure normale (LSN)
• Albumine sérique >= 2,5 g/dL
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SPGT]) = < 3 X LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes ou si le patient a une maladie hépatique chronique connue, dans auquel cas AST et ALT doivent être =< 5 X LSN
• Clairance de la créatinine (CL) sérique > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant la durée du traitement de l'étude par nivolumab et 5 mois après la dernière dose du traitement de l'étude (c'est-à-dire 30 jours [durée du cycle ovulatoire] plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse environ cinq demi-vies). Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement à l'étude avec nivolumab et 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (c'est-à-dire 90 jours [durée du renouvellement des spermatozoïdes] plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse environ cinq demi-vies). Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  • Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
    • N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit
• Les patients présentant des métastases cérébrales parenchymateuses traitées sont éligibles pour participer à l'étude. Les stéroïdes, à dose stable pendant 2 semaines, ne dépassant pas l'équivalent de la dose quotidienne de 10 mg de prednisone, sont autorisés. Les anticonvulsivants (à dose stable) sont autorisés. Le traitement des métastases cérébrales peut être la radiothérapie du cerveau entier, la radiochirurgie, la neurochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. La radiothérapie et la radiochirurgie stéréotaxique doivent être terminées au moins 28 jours avant la randomisation

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (ou dans les 6 semaines pour la nitrosure ou la mitomycine C) ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Tout traitement antérieur par un agent hypométhylant, ou par un inhibiteur anti-PD1 ou anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, y compris le nivolumab (ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la cellule T co- voies de stimulation ou de point de contrôle). Tout agent immunomodulateur qui n'est pas décrit ci-dessus doit être autorisé par le chercheur principal (PI)
• Hypersensibilité connue à l'un des composants de la guadécitabine ou du nivolumab
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée ou de convulsions incontrôlées
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Malignités autres que l'adénocarcinome colorectal dans les 5 ans précédant le traitement, à l'exception du carcinome in situ (par exemple du col de l'utérus) traité de manière adéquate, du cancer de la peau autre que le mélanome, du cancer de la prostate T1a ou T1b traité avec une intention curative au moins 1 an avant l'entrée à l'étude avec l'antigène prostatique spécifique (PSA) normal et le carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative. D'autres cancers à un stade précoce qui ont un risque minime de récidive (c.-à-d. cancer de l'endomètre de stade I, cancer du col de l'utérus, etc.) peuvent être éliminés et doivent être discutés avec l'IP
• Insuffisance rénale nécessitant une dialyse
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Hépatite B active, hépatite C
• Chirurgie (y compris biopsie ouverte), blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée. Les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Basedow ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant l'administration de nivolumab (c'est-à-dire 30 jours avant la première dose, pendant le traitement par nivolumab et pendant 30 jours après l'arrêt du nivolumab. Les vaccins inactivés, comme le vaccin antigrippal injectable, sont autorisés
• Antécédents connus ou diagnostic en cours de pneumonite
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.